PPARs在稳定易损动脉粥样硬化斑块中作用及机制的研究

炎症反应在AS发生发展中起重要作用，本课题组以往研究显示PPAR-γ参与调节AS斑块炎性因子的表达，且最近研究发现PPAR-γ具有稳定易损AS斑块中的作用。本课题将在此基础上探讨PPARs各成员在易损AS斑块炎症反应中的作用机制以及在稳定易损AS斑块中的价值。本研究拟根据PPARs基因构建siPPAR慢病毒表达载体；在球囊损伤腹主动脉内皮+高胆固醇饲养+192Ir腹主动脉内照射的新西兰兔中建立易损AS斑块动物模型。将已构建的表达载体转染至易损AS模型动物体内或给与PPARs特异激动剂，应用多种技术对病变局部和全身炎性指标、PPARs及其相关蛋白、AS斑块易损性进行系统研究，这些结果对于阐明易损AS斑块中炎症反应机制，探索稳定易损AS斑块新方法将产生重要的理论价值和现实意义。

冠状动脉粥样硬化性心脏病是威胁人类健康的一种常见病和多发病。全世界每年约有2千万人死于急性心血管事件，而且大部分人没有前驱症状。急性心血管事件的主要原因是动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成，后者取决于动脉粥样硬化斑块的不稳定性。因此深入研究动脉粥样硬化斑块易损性的发生机制，抑制动脉粥样硬化斑块破裂及稳定易损动脉粥样硬化斑块是预防急性心血管事件的重要方法。研究表明，炎症反应于动脉粥样硬化斑块的易损性有关。过氧化物酶增殖核受体（PPARs）能够介导炎症反应，其于动脉粥样硬化斑块的关系正引起人们的重视。本项目深入研究过氧化物酶增殖核受体在动脉粥样硬化斑块易损性中的发生机制，并寻求抑制动脉粥样硬化斑块破裂及稳定易损动脉粥样硬化斑块的关键靶点和方法。.研究内容主要分三部分：第一部分研究PPARs在易损动脉粥样硬化斑块形成/破裂中的作用，用高脂饮食和球囊拉伤方法，建立新西兰白兔易损动脉粥样硬化模型。利用多种生物学方法检测PPARα、β、γ的表达情况，明确其在易损动脉粥样硬化斑块中的作用；第二部分：在已建立的动物模型基础上，检测各种炎性因子的表达，明确PPARα、β、γ在斑块易损性炎症反应中的调控靶点；第三部分：给予PPARα、β、γ基因沉默或特异性配体，探讨干预PPARα、β、γ表达在稳定易损动脉粥样硬化斑块中的相对价值和方法。.研究结果显示：易损斑块组的血管狭窄率明显高于正常组和稳定斑块组，且易损斑块组甘油三脂含量、血糖水平明显高于正常组和稳定斑块组。易损斑块组PPARα、γ表达明显高于在正常组和稳定斑块组；而PPARβ表达在三组之间无统计学差异。在不同时间点检测易损斑块组PPARα、β、γ的表达显示，PPARα、γ的表达量随喂养时间延长相应增加（P<0.01），且与斑块进展程度相一致。进一步检测各种炎性因子，结果显示IL-10、TNF-α和P-选择素在易损斑块组中的水平明显高于正常组和稳定斑块组（P<0.01）。给予PPARα、β、γ基因沉默或特异性配体后，各组PPARα、β、γ表达量明显降低，而只有抑制PPARα、γ的表达后，易损斑块组的血管狭窄率明显降低，且斑块多表现为稳定斑块。这些研究结果表明在易损动脉粥样硬化病变发展过程中，上调PPARα、γ表达可延缓动脉粥样硬化的发展，其于调控炎症反应有关。而PPARβ在稳定易损动脉粥样硬化斑块中无明确作用。.本研究阐明了PPA