泛素化与SUMO化修饰在猪瘟病毒感染与免疫逃逸中的调控机制研究

Ubiquitination and sumoylation are important and widespread methods of protein post translational modifications, which play critical roles in the genesis and development of many diseases and in immunoregulation. In recent years, the relations between diseases and ubiquitination and sumoylation have been hot spots in the study of life sciences and medical science. As to animal husbandry and veterinary medicine, little was known about the functions of ubiquitination and sumoylation in virus infection and pathogenesis. In view of this, concerned with the latest researches about ubiquitination and sumoylation and the issue of pathogenesis and immune evasion of classical swine fever virus (CSFV), we purpose to identify the mechanism of ubiquitination and sumoylation in CSFV infection and immune regulation, based on our previous study and characteristics of the disease. Relevant cells, immune factors and ubiquitination and sumoylation regulating molecules are selected to reveal the regulation mechanism of ubiquitination and sumoylation in CSFV infection and the following immune response at different levels and angles. It will provide us more comprehensive understanding of CSFV pathogenesis in new perspective, indicating new strategies for the prevention and control of classical swine fever.

泛素化、SUMO化是广泛而重要的蛋白翻译后修饰方式，在许多疾病的发生、发展及机体免疫调节中都发挥着十分重要的作用。近年来，泛素化、SUMO化修饰与疾病的关系是生命科学、医学研究的热点之一，而畜牧兽医方面的研究不多，对泛素化、SUMO化修饰与病毒感染、动物疫病的关系及作用所知甚少。鉴于此，项目根据泛素化、SUMO化修饰的最新研究成果，针对猪瘟发病机制不清楚、病毒免疫逃逸等关键科学问题，结合猪瘟发病特点，在我们前期工作基础上，以泛素化、SUMO化修饰在猪瘟病毒感染及免疫调控中的机制为研究主线，从猪瘟病毒感染与猪瘟发生发展入手，选择相关细胞、泛素化分子、SUMO化分子及免疫因子等为研究对象，结合泛素化、SUMO化功能调节等手段，从不同层次和角度进行研究，以揭示泛素化、SUMO化修饰对猪瘟病毒感染、免疫调控的分子机制，进而从新的角度明确猪瘟的发病机制，为猪瘟的防控寻找新途径、提供新策略。

天然免疫是机体在长期的进化过程中形成的防御机制，可以识别并清除病原微生物和外源物质，而病原微生物在与机体博弈过程中，通过逃避宿主免疫系统识别与作用引发宿主疾病。而泛素化、SUMO化修饰在天然免疫中发挥重要的调节作用，许多病毒利用泛素化、SUMO化修饰抑制天然免疫实现免疫逃逸。鉴于此，项目根据泛素化、SUMO化修饰的最新研究成果，展开泛素化、SUMO化修饰在猪瘟病毒复制和免疫逃逸中的作用和机制的研究，这对猪瘟病毒致病机理的深入了解和猪瘟的防控均具有重要意义。首先，展开猪瘟病毒感染对细胞蛋白泛素化水平的影响和猪瘟病毒蛋白与蛋白酶体降解途径的相关性研究。进一步探讨了泛素-蛋白酶体在猪瘟病毒C蛋白和NS4A蛋白的具体调控作用研究，确定了C蛋白可通过非泛素化依赖的蛋白酶途径降解，NS4A蛋白通过泛素依赖的蛋白酶体途径降解。继续展开免疫蛋白酶体亚基PSMB5、PSMB10对NS3蛋白的研究发现，PSMB5、PSMB10可通过泛素-蛋白酶体途径降解猪瘟病毒NS3蛋白和调控MHC-I类抗原递呈途径影响猪瘟病毒复制。研究进一步证实了蛋白酶体抑制剂MG132可能通过促进STAT1蛋白从细胞质进入细胞核从而促进未感染细胞中的JAK-STAT通路活化，发挥抗病毒效应。最后，研究证实猪瘟病毒通过PINK1-Parkin途径调控NDP52的蛋白修饰，进而利于自身复制。通过展开泛素化、SUMO化在猪瘟病毒复制过程中的调控机制研究，明确了猪瘟病毒可利用细胞蛋白泛素化修饰促进自身的复制。本研究为深入研究猪瘟病毒的免疫逃逸机制以及猪瘟的防控奠定了基础。