iTR35抑制HBV特异性CTL免疫应答的机制研究

iTR35（Interleukin-35 induced regulatory T cells）是最新命名的一类调节性T细胞（Treg），主要通过分泌IL-35发挥免疫抑制效应，与以往发现的Treg比较，这种新的Treg抑制能力更强、维持时间更久。本课题通过建立iTR35、CD8+T、DC等不同组合的体外细胞培养模型，研究iTR35对HBV特异性CTL应答的直接或通过DC的间接抑制作用；通过IL-35抗体阻断、siRNA干扰EBi3基因抑制IL-35表达等，研究干预iTR35的IL-35途径后引起HBV特异性CTL功能恢复机制，并分析HBV感染者IL-35表达与病毒载量、炎症反应的关系，由此揭示iTR35通过分泌IL-35抑制HBV特异性CTL应答的主要作用机制，并探讨通过干预iTR35的IL-35途径，促进HBV特异性CTL应答增强的新策略，为乙肝抗病毒治疗提供新依据、新思路。

慢性乙肝的治疗是基础和临床面临的重大问题。细胞免疫应答，特别是特异性T细胞应答，是决定HBV感染是否慢性化的关键因素。本课题首次发现iTR35细胞分泌的免疫抑制分子IL-35在慢性乙肝的发生发展中起着重要作用；揭示HBV持续性感染过程中免疫调控分子IL-35对细胞免疫应答，特别是特异性T细胞应答等关键抗病毒效应细胞的作用机制；证明IL-35不仅可以抑制HBV特异性CTL的增殖及胞毒功能，还可抑制未成熟的效应性T细胞及DC的增殖，是影响慢性乙型肝炎发生发展的关键因素。首次利用重组细胞因子hIL-35、hIL-2及HBcAg抗原刺激，体外成功诱导培养iTR35细胞，为进一步研究以干预iTR35分泌IL-35为靶标的抗HBV感染新药研究奠定理论基础。同时，课题组充分发挥课题执行过程中所建立的细胞免疫学技术平台，建立了HBV感染者治疗效果免疫技术评价体系，推广应用于国家重大专项课题“治疗性疫苗”的临床应用价值；并在H7N9禽流感患者免疫应答机制研究获得新发现。课题研究成果已在《Clinical Science》等国内外医学期刊发表了一系列相关论文10篇，并培养了研究生3名，专业技术人员数名。通过本课题研究，揭示了病毒持续感染导致效应细胞失活的新分子机制，在国内外同行中处于领先地位。