Gab1调节VEGF诱导的内皮细胞管状结构形成分子机制的研究

我们的前期工作发现了一条新的VEGF信号转导途径即"Gab1-PKA-eNOS"信号通路，而且表明Gab1介导的这条通路可以调节血管内皮细胞管状结构的形成，在缺血性血管新生、侧枝循环重建等方面起重要作用。在此基础上，本申请将进一步1）研究Gab1调节内皮细胞管状结构形成的具体作用环节和分子机制；2）探明由VEGF激活、经Gab1介导的PKA激酶的底物构成；3）明确PKA激酶底物在Gab1所调节的内皮细胞管状结构形成中所起的作用及其机制。本项研究不仅能为VEGF促内皮细胞管状结构形成机制的研究提供新的视野，而且还可能为缺血性疾病的防治提供新颖的研究思路和潜在的药物靶点。

Gab1是细胞信号传导接头平台分子的家族成员，血管新生中起重要作用。通过本项目，我们第一次证明Gab1是介导力学刺激诱导血管新生的关键信号分子。运用小鼠模型，我们发现：1）血流、血压刺激能够显著引起血管内皮Gab1蛋白表达，呈现时间依赖性；2）发现血管内皮特异性基因敲除严重降低生物力学诱导的血管新生；3）Gab1缺失导致血管新生障碍与器官稳态失调.如脾肿大及纤维化密切相关；4）揭示Gab1-介导的信号通路主要PKA/Erk-eNOS通路有关。此外，我们深入研究了Gab1调节血管内皮迁移的分子机制，从而导致了第5）个发现： Myosin IIa是Gab1刺激依赖性结合分子，这一发现为进一步揭示血管新生分子机制打下了基础。