VEGF刺激内皮细胞释放WP小体的信号转导途径及其在白细胞黏附中的作用研究

我们的前期工作揭示了VEGF诱导血管内皮细胞vWF/WP小体释放的信号通路。在此基础上，本申请将进一步1）确定VEGF受体激活PKA的具体方式及其在调节内皮细胞WP小体释放过程中的作用；2）运用细胞黏附测定法和小鼠皮肤炎症模型，弄清VEGF诱导内皮细胞WP小体的释放对于白细胞黏附的影响以及在炎性细胞浸润中的作用；3）探讨干预VEGF信号通路及阻断内皮细胞WP小体释放对于抑制炎性细胞浸润及治疗炎症疾病的可能性。本项研究不仅能加深对VEGF促内皮细胞分泌功能及其受体信号转导机制的了解，而且还可能为炎症的防治提供新的靶点和思路.

重要血管内皮细胞生长因子VEGF非血管新生作用越来越引起人们的重视。针对VEGF受体信号通路在调节内皮细胞vWF/WP小体释放及白细胞粘附中的作用及其机制，我们在以下几方面的开展了研究，并取得了有意义的研究成果：1）运用FRET方法，初步证实VEGF能引起内皮细胞cAMP水平升高，从而揭示了VEGF激活PKA的方式；2）首次发现VEGFR2通过PLC gamma1-Ca2+和cAMP- PKA通路介导机械性牵张力诱导的血管内皮细胞vWF/WP小体释放及白细胞粘附；3）发现VEGFR2还可以通过激活Akt-eNOS-NO通路，修饰N-乙基马来酰亚胺敏感因子(NSF)，对胞吐过程起负调控作用；4）在小鼠动脉性、静脉性高血压模型都证实了VEGFR2在调节血管内皮细胞vWF/WP小体释放及白细胞粘附中的作用。干预VEGFR2信号通路可以阻断内皮细胞WP小体释放，抑制炎性细胞浸润。本项研究为VEGFR2信号通路关联炎症的防治提供了新的靶点和思路。