T细胞盐皮质激素受体对血压的调控作用和机制研究

T cells play critical roles in blood pressure regulation. Antagonists of mineralocorticoid receptor (MR) are able to lower blood pressure. However, the cellular and molecular mechanisms remain largely unknown. Our preliminary data showed that T cell MR knockout (TMRKO) attenuated angiotensin II (AngII)-induced hypertension and expression of interferon gamma (IFNg) in T cells. Therefore, we hypothesize that MR controls blood pressure by regulating activation, proliferation, and migration of T cells, as well as secretion of IFNg. We will utilize TMRKO mice and T cell MR overexpression (TMROV) mice, in combination with AngII-induced hypertension model, to study how MR regulates blood pressure, renal and vascular injuries. We will also use cell culture to study the impacts of MR deficiency and overexpression on activation of T cells and to explore the molecular mechanisms. Finally, we will combine TMROV mice with IFNg knockout mice to verify the functions of the MR/IFNg axis on blood pressure control in vivo. The outcome of these studies may identify T cell MR as a therapeutic target and decipher the detailed mechanisms, providing new strategies for intervention of hypertension.

T细胞在血压调控中发挥重要作用。盐皮质激素受体（MR）拮抗剂具有降低血压的功能，然而其细胞及分子机制尚不明确。我们的前期数据表明，T细胞MR敲除（TMRKO）降低血管紧张素II（AngII）诱导的高血压、降低T细胞的干扰素gamma（IFNg）表达。因此我们推测MR通过调控T细胞激活、增殖和迁移，并调节T细胞分泌的IFNg，从而影响肾脏和血管的病变、调控血压。将利用TMRKO小鼠和T细胞MR过表达（TMROV）小鼠，结合AngII诱导的高血压模型，研究T细胞MR对血压的调控、对肾脏和血管病变的影响；体外研究MR缺失或过表达对T细胞激活以及IFNg分泌的影响，并探讨其分子机制；最后结合TMROV小鼠和IFNg敲除小鼠，回到体内进一步验证MR/IFNg通路对血压调控的作用。研究结果有望把T细胞中的MR确定为作用靶点，并解析其调控血压的分子机制，为治疗高血压提供新的药物靶向证据。

高血压及其造成心、脑、血管、肾脏等器官损伤严重危害人类健康。T细胞及其所分泌的细胞因子在这些疾病中发挥重要作用。盐皮质激素受体（MR）拮抗剂被用来治疗高血压和心力衰竭，但是T细胞MR对血压调节和压力超负荷性心肌肥厚的作用依然未知。本项目中，我们首先研究了T细胞MR调节血压的作用和机制。利用小鼠模型，我们发现T细胞MR敲除（TMRKO）显著降低AngII诱导的高血压以及肾脏和血管损伤；显著减少CD8+ IFNg+ 亚群T细胞在肾脏和血管中聚集。利用体外细胞实验，我们发现T细胞MR通过结合NFAT1和AP-1，调控IFNg的表达。回到小鼠模型中，T细胞MR过表达小鼠加重AngII诱导的高血压，而这种加重可以被IFNg的中和抗体所阻断。本项目中，我们其次研究了T细胞MR在病理性心肌肥厚中的作用和机制。利用小鼠模型，我们发现TMRKO显著抑制压力超负导致的心肌肥厚、心脏纤维化和心功能失常，降低心脏组织炎症反应、T细胞聚集和激活。利用体外细胞实验，我们发现MR 调控NFATc2、调节T细胞活化。这些研究结果阐明了MR调控血压和心肌肥厚的免疫学机制，揭示了T细胞是MR拮抗剂的重要靶细胞，证明了靶向T细胞MR可能成为一种更加安全有效的心血管疾病治疗策略。