髓系AT1受体调控巨噬细胞功能极性及其在盐敏感性高血压血管损伤中的作用和机制研究

It has been shown that activated immune cells (e.g. monocyte/macrophages) may promote hypertension and its associated vascular injury, however underlying the mechanisms are not defined. Our preliminary results suggest that stimulation of myeloid angiotensin type 1 receptor (AT1R) can activate macrophage through hypoxia inducible factor 1, AT1R blockers inhibited macrophage activation and infiltration in the vascular wall, improved endothelial function in salt-sensitive hypertensive rat. Accordingly, we hypothesize that AT1R controls macrophage polarization throguh HIF1a/TLR4/NFkB pathway, and in salt-sensitive hypertension upregulation of myeloid AT1R induce monocyte/macrophage activation, infiltration and release of inflammatory cytokines in the vascular walls, leading to acceleration of hypertension and vascular dysfunction. The project will clarify: a) the cellular and molecular mechnisms of myeloid AT1R in control of macrophage polarization; b) the mechanisms of monocyte/macrophage activation, infiltration into vascular wall in salt-induced hypertension; c) the role of myeloid AT1R in salt-induced elevation of blood pressure and endothelial dysfunction. The proposed studies may reveal a new signaling pathway leading to macrophage activation and insight into new mechanisms of immune cells-induce hypertension and vascular injury. The results from the proposed studies may discover a new molecular target for immunosuppressive therapy of hypertension.

研究表明激活免疫细胞(如单核巨噬细胞）可促进高血压和血管损伤，但相关机制目前还不清楚。我们前期结果提示刺激髓系细胞AT1R可通过HIF1a通路激活巨噬细胞，在盐敏感性高血压大鼠AT1R阻断剂抑制巨噬细胞激活并减少其在血管壁浸润，改善血管内皮依赖性舒张功能。据此，我们提出假设：AT1R通过HIF1a/TLR4/NFkB信号通路调控巨噬细胞功能极性，在盐敏感性高血压上调髓系AT1R引起单核巨噬细胞激活以及在血管组织中浸润释放炎性因子, 并促进高血压和血管舒张功能障碍。本项目拟阐明: a)AT1R调控巨噬细胞功能极性的分子细胞机制；b)在盐敏感性高血压引起单核巨噬细胞激活及血管组织浸润的机制；c)髓系细胞AT1R在盐诱导的血压升高及血管内皮功能障碍中的作用。本项目将从新的角度揭示单核巨噬细胞激活的新途径以及免疫细胞引起高血压和血管损伤的发病新机制，并有可能为高血压的免疫抑制疗法提供新的分子靶点。

研究表明激活免疫细胞(如单核巨噬细胞）可促进高血压和血管损伤，但相关机制目前还不清楚。而激活肾素血管紧张素系统在高血压和血管损伤有着重要作用。但免疫细胞肾素血管紧张素在高血压和血管损害的作用还没有报道，由于我们予实验中发现在盐敏感性高血压大鼠有血管紧张素一型受体（AT1R）上调，AT1R阻断剂治疗改善盐敏感性高血压的血管内皮依赖性舒张功能，降低巨噬细胞在血管壁浸润和血管炎症。据此，我们提出在盐敏感性个体高盐饮食上调单核巨噬细胞AT1R，引起单核巨噬细胞激活以及在血管壁浸润释放炎症因子而参与盐诱导的高血压和血管损伤科学假设。项目的主要研究内容包括：1) 阐明髓系AT1R在调节巨噬细胞功能极性中的作用和分子信号机制；2）研究在盐敏感性高血压小鼠髓系AT1R在促进单核巨噬细胞激活以及在血管组织浸润中的作用和机；3）研究在DOCA盐敏感性高血压小鼠髓系AT1R在促进单核巨噬细胞激活以及在血管组织浸润中的作用和机制。 通过应用体外培养巨噬细胞和髓系细胞特异性去基因小鼠，我们研究发现：1）Ang II通过与巨噬细胞表面的AT1R结合，促进巨噬细胞激活和M1极性化， Ang II是通过HIF/TLR4/NFkB信号通路促进巨噬细胞激活和M1极性化，而Ang II激活HIF1 是通过氧自由基依赖性性下调PDH2，从而抑制PDH2引起的HIF1降解； 2）在DOCA盐敏感性高血压鼠髓系细胞特异性AT1R基因去除没有显著降低血压，但显著改善乙酰胆碱诱导的内皮依赖性的血管舒张功能，降低心脏和血管肥厚，纤维化，血管氧自由基产生并增加eNOS,peNOS表达； 3）在DOCA盐敏感性高血压鼠髓系细胞特异性AT1R基因去除减少巨噬细胞在血管壁浸润和血管炎症反应。 我们的研究结果提示盐敏感性高血压引起免疫细胞肾素血管紧张素系统改变，后者促进免疫细胞激活，血管壁浸润和血管炎症，最终导致血管损损。 本研究结果首次发现单核巨噬细胞肾素血管紧张素系统变化在高血压血管损害中的重要作用。 本研究结果对阐明高血压的免疫损害的机制以及高血压血管并发症的防治，抗高血压药物的开发都具有重要的意义。