巨噬细胞盐皮质激素受体对动脉粥样硬化的调控作用及其分子机制

Antagonists of mineralocorticoid receptor (MR) decrease death from cardiovascular disease. Animal experiments indicated that MR could play an important role in atherosclerosis. However, the cellular and molecular mechanisms remain incompletely understood. Inflammation and foam cells (foam cell formation, apoptosis and phagocytic clearance) are two recurring themes in the whole process of atherosclerosis. Our preliminary results showed that MR knockout in macrophages inhibited atherosclerosis, and upregulated the gene expression of PPARγ, LXRα, RXRα and ABCG1. Therefore, we hypothesize that MR knockout in macrophages regulates inflammation and foam cells by affecting the PPARγ-LXRα signaling pathway, thereby inhibits atherosclerosis. We will use mice lacking MR in macrophages (MRKO), in combination with atherosclerotic mouse models, to study how macrophage MR regulate foam cell formation and vascular inflammation to influence atherosclerosis; we will use cell culture to study how MR in macrophages affects the formation and development of foam cells and accompanying inflammation. Furthermore, we will study the molecular mechanisms how macrophage MR regulates PPARγ-LXRα signaling pathway. The outcome of this project may identify MR in macrophages as a new target, providing theoretical basis for cell specific strategy for treating atherosclerosis.

盐皮质激素受体（MR）拮抗剂减少心血管疾病死亡率。动物实验表明MR在动脉粥样硬化中具有重要作用，但其细胞与分子机制尚不完全明确。炎症反应和泡沫细胞发生发展 （泡沫细胞形成、凋亡与被吞噬清除过程）贯穿动脉粥样硬化疾病始终。前期结果表明巨噬细胞MR敲除可抑制动脉粥样硬化斑块形成，并增加PPARγ、LXRα、RXRα、以及ABCG1的基因表达。因此推测巨噬细胞MR敲除通过影响PPARγ-LXRα信号通路调控炎症、泡沫细胞发生发展，从而抑制动脉粥样硬化。我们将结合巨噬细胞MR敲除小鼠与动脉粥样硬化模型，研究巨噬细胞MR如何调控泡沫细胞形成、血管壁炎症，从而影响动脉粥样硬化；用细胞培养探索巨噬细胞MR如何调控泡沫细胞发生发展及伴随炎症；研究巨噬细胞MR调控PPARγ-LXRα信号通路的分子机制。研究结果有望把巨噬细胞MR确定为作用靶点，为干预动脉粥样硬化提供新的药物靶向证据。

动脉粥样硬化是心血管领域的重要临床问题。 动脉粥样硬化性心血管疾病仍然是全球死亡率和发病率的主要原因。盐皮质激素受体（MR）是治疗动脉粥样硬化的潜在靶点。但是，其中细胞和分子机制还不完全清楚。我们目的是探讨巨噬细胞MR在动脉粥样硬化中作用和机制。在本项目中，我们探讨了巨噬细胞MR在动脉粥样硬化发生发展的功能以及细胞和分子机制。我们发现：1）巨噬细胞MR敲除（MMRKO）显著降低高胆固醇饮食诱导的LDLRKO小鼠的动脉粥样硬化斑块。2）MMRKO显著降低AngII诱导的APOEKO小鼠动脉粥样硬化斑块。2）组织学分析显示MMRKO增加了斑块处胶原容积并减少了坏死区域、巨噬细胞浸润和炎症。3）体外实验结果表明，MMRKO抑制巨噬细胞泡沫细胞形成，并上调了参与胆固醇外流的基因表达。4）动脉粥样硬化斑块中MMRKO减少凋亡细胞的聚集，并增加有效的胞葬作用。体外研究进一步表明MMRKO增加巨噬细胞的吞噬指数而不影响其凋亡。5）MMRKO抑制巨噬细胞迁移、增殖及炎症反应，并通过SGK1抑制AP1和NF-κB信号通路。总之，我们发现了巨噬细胞MR在泡沫细胞形成、胞葬作用、炎症、高胆固醇或AngII诱导的动脉粥样硬化中起重要作用。未来或可将巨噬细胞MR作为治疗动脉粥样硬化的潜在靶点。