新型α-葡萄糖苷酶抑制剂呫吨衍生物的结构优化与协同作用

α-Glucosidase inhibitors are involved in the digesting of carbohydrates and the processing of glucoproteins and glycolipids, and hence may serve as new therapeutic agents for some closely related modern diseases, such as diabetes, HIV and cancer. In recent years, xanthone derivatives have been found to be a class of potent α-glucosidase inhibitors. In previous studies we have obtained some useful insight into the structure-activity relationships of a series of synthesized xanthone derivatives and their inhibition mechanism. Based on these findings and the principle of rational drug design, we propose the design and synthesis of a library of structurally optimized xanthone derivatives, with the aim to discover novel and potent α-glucosidase inhibitors and to clarify the inhibition mechanism. These derivatives include (1) monosaccharide-xanthone conjugates tethered in diverse manners and configurations, and (2) heterocycle-containing xanthone derivatives and analogs. In addition, we propose to perform systematic studies of the synergetic inhibition between xanhone derivatives of different types, and subsequently to synthesize a family of dimeric xanthone derivatives linked with varying spacers. We expect to develop some novel and potent α-glucosidase inhibitors or combinations for practical application, along with further clues to clarify the inhibition mechanism.

α-葡萄糖苷酶抑制剂因可以调控糖代谢和糖蛋白、糖脂的合成而可能成为治疗II型糖尿病的药物以及抗肿瘤抗病毒药物，因此其研究备受关注。近年来国内外研究已经发现呫吨酮衍生物具有良好的α-葡萄糖苷酶抑制活性。在前期研究中，我们已经获得了较明确的构效关系，初步阐明了其作用机制，并发现了呫吨酮衍生物之间的协同作用。在此基础上，本申请课题拟运用合理药物设计原理设计合成（1）呫吨酮与多种糖以不同方式或不同构型的鍵合衍生物和（2）芳杂环取代的呫吨酮衍生物或类似物等两类结构优化的呫吨酮衍生物，深入研究各衍生物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性、构效关系以及作用机制；系统研究各呫吨酮衍生物之间的协同作用，并在此基础上合成多种鍵合方式连接的双呫吨酮衍生物。期望发现新的高活性的α-葡萄糖苷酶抑制剂或组合，并阐明这些抑制剂与酶的相互作用。

我们在本课题研究中，围绕着获得更佳抑制活性的α-葡萄糖苷酶抑制剂的目标，依据合成-实测活性-构效关系-再设计合成的途径，不断优化所设计的目标化合物的结构，先后合成了5种类型的呫吨酮衍生物和类似物140个，并测试了所合成化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，分析了构效关系，并通过动力学测试以及建构酶模型的docking计算等，揭示了所合成的较高活性化合物的抑制类型和作用机制。结果发现了多种新型的高活性的α-葡萄糖苷酶抑制剂，并阐明这些抑制剂与酶的相互作用。在原申请书的研究计划基础上增加了对部分高活性化合物的细胞水平糖代谢研究，为这些化合物的潜在药用价值提供了更准确的药效评价基础，这对于发展新的α-葡萄糖苷酶抑制剂并发展相关糖尿病药物提供了有价值的参考。此外，鉴于α-葡萄糖苷酶抑制剂具有潜在的抗肿瘤活性，也为了充分发掘所合成化合物的潜在用途，对部分所合成化合物进行抗肿瘤活性以及肿瘤耐药逆转活性测试。结果部分的合成化合物具有广谱的抗肿瘤活性以及肿瘤耐药逆转活性，这部分工作正在以国际合作方式开始深入的药理研究，这将为发展新的抗肿瘤药物提供更多的备选化合物，具有重要的理论意义和潜在的应用基础，拟申请新的基金资助。本期基金资助的相关结果先后在2014年中国化学会年会和2015年全国药物化学会议上进行了墙报展示。到目前为止，已经申请两件国家发明专利，并发表和接收三篇SCI研究论文，后续尚有多篇专利和论文正在整理和申请或投稿中。