基于多维生物网络的癌症中“E3泛素连接酶-底物”关联模式挖掘研究

Biological networks provide an effective way for multi-omics integration and analysis. Currently, most networks focus on molecular interactions, but ignore the relationships of different functional systems. Previous research has shown that pathway correlations can help discover novel rules which will not be revealed by molecular networks. Consequently, a multi-dimensional biological network is proposed in this study to systematically model the multi-scaled correlations among both proteins and pathways. It will provide basis for identification of interactions hidden in multi-omics data. "E3 ubiquitin ligases - substrates" interactions are critical for the ubiquitin proteasome system. They play key roles in cancer occurrence and development, but large number of E3 ubiquitin ligases are poorly characterized with respect to their substrates. In this project, complex network and machine learning methods are combined to mine the correlation patterns of "E3 ubiquitin ligase and substrate" in the multi-dimensional network, and a classification model will be constructed. On this basis, key "E3 ubiquitin ligase-substrate" interactions in cancer will be predicted, and their regulation systems will be described by effect networks. This project will build a knowledge graph for protein ubiquitination in cancer, it will promote understanding of key "E3 ubiquitin ligase-substrate" interactions and their regulation system, and provide guidance on discovery of novel cancer therapeutic targets. Besides, it will also provide a new strategy for multi-omics based knowledge discovery.

生物网络为多组学数据整合分析提供有效途径。已有网络集中关注分子间相互作用，缺乏对不同功能体系间交互关系的描述。前期研究发现对通路关联关系的挖掘有利于发现分子层面难以揭示的规律。本项目提出多维生物网络，对蛋白质、通路多个层面中多尺度关联进行系统性建模，为识别癌症多组学数据中蕴含的相互作用提供基础。“E3泛素连接酶-底物”相互作用是蛋白质泛素化作用的核心环节，在癌症发生发展中起重要功能，但很多E3泛素连接酶的底物尚未得到揭示。本项目以多维生物网络为知识表达载体，以复杂网络与机器学习方法为知识获取工具，深入挖掘癌症中“E3泛素连接酶-底物”相互作用的特征关联模式并构建分类模型；在此基础上，预测癌症中关键泛素化作用，通过效应网络描述其调控体系。本项目将构建癌症的泛素化作用图谱，促进对癌症中关键泛素化作用及其调控功能的理解，为新型治疗靶标的发现提供参考。同时，为基于多组学数据的知识发现提供新策略。

蛋白质泛素化作用是调控细胞内蛋白质降解的重要途径，几乎参与所有类型的生物学过程，不仅能够清除错误蛋白质，还广泛参与细胞周期、DNA修复、信号转导等过程。因而，蛋白质泛素化作用的失调可能引发癌症、冠心病等复杂疾病。其中，“E3泛素连接酶-底物”相互作用是蛋白质泛素化作用体系中的关键环节。然而，目前仅有部分E3泛素连接酶-底物相互作用得到了揭示。本研究通过对蛋白质组学、转录组学及蛋白质相互作用、通路网络等数据及先验知识的整合分析，构建了基因-通路二维异质网络，提出了一种基于多维异质生物网络的E3泛素连接酶-底物相互作用的有效预测方法，并针对E3泛素连接酶中关键亚家族FBXL家族进行了底物预测，并结合已有FBXL-底物相互作用研究中的质谱分析鉴定结果和基于细胞生物学的实验验证（针对FBXL中的SKP2及FBXL6），证实了预测结果的准确性。同时，基于全基因组范围的E3泛素连接酶-底物预测结果，识别了癌症相关的E3泛素连接酶-底物相互作用网络。通过本研究，构建了癌症相关的E3泛素连接酶-底物相互作用全景图，揭示了蛋白质泛素化体系在癌症中的关键和复杂的作用机制，为E3泛素连接酶潜在底物的识别提供了丰富的数据参考，为靶向蛋白质泛素化体系的癌症治疗提供了有价值的信息，同时本研究提出的多维异质生物网络为数据驱动的生物分子间相互作用预测提供了有效分析途径。