聚合物刷模板构筑结构可控且表面位点精准的纳米探针

Bioimaging based on probes is a powerful method for biological detection and diagnosis. It usually make false positive and high misdiagnosis possibility for traditional molecular probes, however, nanoprobe is a potential to overcome the intrinsic properties of molecular probes. However, developed nanoprobes cannot accurately target to biomarkers to obtain accurate diagnosis results in consideration of the low concentration of biomarkers and the poor surface control of nanoprobes. For this purpose, we propose to precisely control the surface groups with well-defined type, number and position on the surface of nanoprobes to realize the accurately target to biomarkers. Combining macromolecule controlled polymerization technologies and templated nanofabrication capacity, nanoparticles and their oligomers with controlled sizes, tailored structures and precise surface groups can be constructed in a general and robust strategy. The specific recognition between the precise surface groups on nanoprobes and biomarkers could be realized through the accurate complementary structures, so that the nanoprobe with precise surface groups can improve the specificity and sensitivity to meet the actual needs of biomedical detection and disease diagnosis. The controllable nanoparticle oligomers can get overlay and synergy of different functions to satisfy further demands of biomedicine. This project is expected to make a breakthrough in the academic front of precisely functionalized nanosystems and the precise nanomedicine.

基于探针的生物成像是当前生物检测和疾病诊断的重要方式之一。传统小分子探针易造成极高的假阳性和误诊概率，纳米探针则有望克服这些困难。然而，现有的纳米探针因其表面性质可控性差，且生物标志物含量低信号弱，使得纳米探针难以精准靶向生物体系的微弱信号，导致诊断效果并不理想。本项目拟发展通用而大量的制备策略构筑表面位点精准控制的纳米探针体系，通过精准控制表面位点的类型、数目和位置等，实现生物信号的精准靶向以提高检测效果。项目拟结合高分子的可控聚合技术和模板制备效应，实现纳米粒子及粒子聚集体的可控制备，这些粒子及其聚集体具有精确可控的尺寸和结构，且含有精准定位的靶向位点。通过精准定位的靶向位点与生物标志物的精确互补提升靶向的特异性和精准性，以满足生物成像与疾病诊断的实际需要。粒子聚集体还可以实现功能的按需组合，用于生物医药的更多领域。本项目有望在纳米精准修饰的前沿领域及纳米精准医疗方面有所突破。

本项目拟发展单分子胶束为模板构筑精准修饰纳米粒子的通用策略，实现纳米粒子的任意可控组合，并应用于生物医药的精准靶向体系。我们系统地梳理了单分子胶束模板化纳米制备的研究领域，并实现了星形单分子胶束模板化纳米制备的可控性（组分、结构、表面性质等）和棒状单分子胶束精准修饰的可行性（单位点间的反应构筑寡聚体）。由于聚合机理相互影响、多步聚合的可控性很差，经过大量尝试摸索，我们依然难以大量获得高质量的单分子胶束，故而未能继续该路线的深入探索。. 在深入思考后，我们转向结构更为明确的纳米体系——多孔分子笼，以实现其精准修饰和可控组合。我们以稳定的共价分子笼为研究对象，通过精准修饰得到单修饰的共价分子笼，并通过后续反应构筑了其寡聚体（二聚体、三聚体、四聚体），所得寡聚体结构明确、稳定。在此基础上，我们合成了含一个配位位点的共价分子笼，通过该配位位点直接构筑了配位分子笼，得到了结构明确的多种杂化分子笼。通过配位位点和外来配体的调节，杂化分子笼内部的配位分子笼可以具有不同的组分和拓扑；外围的共价分子笼的数目也可以调节。我们在两类分子笼之间架起了桥梁，首次实现了两类分子笼的可控组合，为分子笼的研究开拓了新的研究领域。. 我们还在纳米医药领域进行了探索，构建了多种配位纳米粒子。我们直接以化疗药物甲氨蝶呤作为螯合剂与磁共振成像的金属离子自组装形成配位纳米粒子，并表面包覆PEG实现了化疗与磁共振成像联用的诊疗一体化体系。该体系载药率高、生物相容性好，且具有很好的肿瘤治疗和成像效果。我们也制备了基于地塞米松的配位纳米粒子，并进行细胞膜包覆。该体系载药率特别高、结构稳定、生理循环时间长，对器官移植免疫排斥有很好的抑制作用，能显著提升器官移植小鼠的生存时间和生存状态。我们还针对光热治疗过程中光源穿透深度浅限制光热治疗应用范围的问题，设计构筑了相应的纳米体系，已经完成了纳米粒子的制备，并得到了初步的生物实验验证。