抗体介导自身免疫病的新靶点——Ｔ－Ｂ细胞黏附性相互作用调控信号分子的研究

系统性红斑狼疮等抗体介导的自身免疫病是一类严重影响人类健康的疾病。目前，针对这类自身免疫病的治疗还通常依靠广谱免疫抑制剂和化疗药，缺乏特异性而会严重地增加患者继发感染的危险。有针对性地抑制致病性抗体的产生，而又同时能维持患者其他正常免疫功能的治疗靶点还很少有。 SAP蛋白在调控体液免疫应答机制中占有独特地位，因为它的缺失抑制抗体反应及抗体介导的自身免疫病却并不显著影响T细胞介导的应答。本项目基于申请人前期工作，围绕SAP蛋白的这一特性，综合运用、整合生化，前向功能基因筛选，以及体内动态显微成像技术来探索SAP介导的或与之功能相关的信号通路，从而为抗体介导自身免疫病的特异治疗药物提供新靶点。在这一项目里整合完善的功能基因筛选方法，还将为针对其它疾病的靶点发掘工作提供直接借鉴。

T细胞依赖型B细胞免疫应答通过产生具有高亲和力的、同型转换的抗体来控制微生物感染，但当这种应答的诱导和调节失常时，会引起抗体介导的自身免疫疾病，这类疾病严重影响人类的健康。其中T-B细胞间的相互作用过程是整个抗体产生免疫反应的关键。我们的前期结果显示，SAP缺陷选择性地削弱了CD4+ 辅助T细胞与同型抗原特异B细胞的黏附性相互作用，但并不影响这些T细胞与树突状细胞（DC）的抗原特异相互作用。本项目的主要目标是探索能够特异性调控T-B细胞相互作用的SAP相关以及非SAP依赖的信号通路，从而鉴定出可能治疗抗体介导自身免疫病的特异靶点。.我们的结果说明SAP是通过替换Ly108胞内段结合的负向调控分子SHP-1，来促进T-B细胞相互作用的。而Ly108本质上是一个负向调控受体，在生理条件下携带SHP-1磷酸酶靠近CD3复合体，抑制TCR信号通路，当SAP分子缺失的情况下，这种抑制效果更加显著，能够影响内部信号向整合素分子的传导，阻断T-B细胞的粘附作用，SAP从中起到替换SHP-1分子的功能，使得活化信号能够继续传递。.除了追踪以SAP为主线的信号通路，我们利用流式细胞仪为基础的细胞结合分析方法，结合设计构建的基因shRNA文库和新一代深度测序技术，筛选出了一个可能参与T-B细胞相互作用的新蛋白，并取得了很好的预实验结果。.总之，本项目一方面解析了SAP对维持T-B相互作用的分子机制，另一方面又发现了一个参与T-B相互作用的新分子，这些研究工作不但会帮助我们理解T细胞依赖型B细胞免疫应答的生理及病理机制，而且定会为开发针对抗体介导自身免疫病的特异治疗药物提供新靶点。