腺苷转运体介导腺苷信号通路的分子机制——阴茎康复的新靶点

In clinical setting, penile rehabilitation (PR) currently faces insurmountable obstacles, such as poor compliance and uncertain effectiveness. To solve this issue, a brand-new perspective is urgently needed. Former researches from others and our group indicate that adenosine induces penile smooth muscle relaxation and overdosed adenosine causes priapism. Nucleoside transporters play an important role in controlling the intracellular and extracellular concentrations of adenosine. Our previous data shows that oral nucleoside transporter inhibitor can significantly increase the concentrations of adenosine in penis, and the nucleoside transporters are showed abnomarl expressions in pathological conditions. Therefore, we hypothesize: to manipulate the nucleoside transporters, which can increase the concentration of adenosine therefore active its cascade signal pathway, is an effective way to promote the PR. To verify this hypothesis, three specific aims are proposed: (1) to explore the expression and the distribution of all the members of the nucleoside transporter in penis under physical and pathological conditions; (2)to demonstrate the effectiveness of selective nucleoside transporter inhibitor in promoting PR; (3)to delineate the molecular mechanisms of the nucleoside transporter in PR using knock-out mice. The answer to the above aims will provide us with novel therapy in PR.

目前临床上采用的阴茎康复方法，无论从疗效还是依从性均面临难以克服的障碍, 急需从全新的视角来解决。 我们及他人的前期结果表明提升阴茎海绵体上腺苷浓度可致阴茎平滑肌松弛，过量可致阴茎异常勃起。腺苷转运体是决定细胞内外腺苷浓度的关键因子。我们的前期研究结果提示：口服选择性腺苷转运体抑制剂，可显著改善小鼠阴茎海绵体内腺苷浓度；且病理 状况下，腺苷转运体存在表达异常的现象。因此我们提出假设：干预特定腺苷转运体，致靶细胞内外腺苷浓度改变，介导腺苷信号通路，可促进阴茎康复。为验证此假设，本项目将围绕“生理及病理状况下阴茎腺苷转运体及其亚型的表达及分布”，“选择性腺苷转运体抑制剂在促进阴茎勃起功能改善中的作用”，“利用基因敲除小鼠阐明腺苷转运体靶点在阴茎康复中的机制”等问题开展一系列的基础研究。力争建立一种全新的阴茎康复新疗法，为勃起功能障碍的治疗提供新的思路。

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是一种男性常见病、多发病，目前临床上采用的阴茎康复方法，无论从疗效还是依从性均面临难以克服的障碍, 急需从全新的视角来解决。我们及他人的前期结果表明：提升阴茎海绵体上腺苷浓度可致阴茎平滑肌松弛，过量可致阴茎异常勃起。腺苷转运体是决定细胞内外腺苷浓度的关键因子，干预特定腺苷转运体，可以导致靶细胞内外腺苷浓度改变，介导腺苷信号通路，促进阴茎康复。为验证这个假设，我们开展了系列研究，发现：（1）病理状况下，腺苷转运体在阴茎海绵体存在表达异常，给予选择性腺苷转运体抑制剂可微调大鼠阴茎海绵体内腺苷浓度。（2）基于腺苷转运体抑制剂的作用靶点，本项目设计、合成一系列新型双嘧达莫衍生物，以靶向特异性的促进阴茎康复。在细胞和大鼠身上对合成的衍生物进行筛选，完成其药动学及药效学初步研究。（3）优化了腺苷转运体双嘧达莫用于治疗阴茎康复的有效剂量，并基于阴茎双侧海绵体神经损伤（BCNC）大鼠模型研究了其改善勃起功能的作用，并发现其阴茎康复机制可能与提高海绵体平滑肌的含量，提高eNOS，α-SMA和腺苷A2B受体的表达，且降低HIF-1α的表达等相关。（4）在糖尿病ED，老年ED，BCNC模型下，我们发现腺苷A2B受体显著表达下调，而给大鼠给与腺苷A2B受体激动剂BAY-60 6583，选择性干预腺苷A2B受体，可部分改善三种难治性ED大鼠模型的勃起功能，并促进阴茎海绵体的组织结构正常化的恢复。（5）基于临床上ED鉴别及程度的评估的问题，我们还发明了电子智能阴茎勃起功能监测仪，发明专利在中国和美国获得授权。本研究的部分成果被欧洲泌尿外科协会发布2020年性与生殖健康指南引用，标志研究成果获得国际专家认可。本研究力争建立一种全新的阴茎康复新疗法，为勃起功能障碍的治疗提供新的思路。