一种用于高转移性肿瘤PET显像的新型分子探针

Malignant tumors have become the number one “killer” to human health, among them, the highly metastatic malignant tumor is one of the major reasons that resulted in the deaths of patients with malignant tumor. How to diagnose highly metastatic tumors at early stage is the key to guide the clinical treatment strategies, so as to improve the quality of survival and the cure rate. Highly metastatic malignant tumor, however, are usually diagnosed by imaging means only after the metastatic tumor happened, there is still no imaging technique can determine whether the tumor is highly metastatic before it metastasizes. Molecular imaging, which can characterize and measure the biologic processes on the molecular level, provides a powerful tool for the early diagnosis of diseases. Designing molecular imaging probes based on highly metastatic tumor targeting biological marker, combing with the high sensitivity and resolution of molecular imaging techniques, may be one of the most effective way for early screening of highly metastatic tumor. In this proposal, for the urgent need of screening highly metastatic tumors, a novel PET imaging probes specific targeting highly metastatic tumor will be designed. PET imaging studies will be performed on different tumor models, and the effectiveness of distinguishing highly metastatic tumors from lowly metastatic tumors will be investigated, laying the groundwork for further clinical application.

恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的头号“杀手”，其中，恶性肿瘤的高转移性是导致恶性肿瘤患者死亡的最主要原因之一。如何在肿瘤早期及早诊断出肿瘤的转移性是指导临床治疗策略，从而提高患者生存质量和治愈率的关键。然而，高转移性恶性肿瘤通常都是在肿瘤发生转移之后才能通过影像手段被诊断出来，目前还没有一种影像技术能在肿瘤一被发现就能确定其是否有高转移性。分子显像是从分子水平揭示疾病早期阶段的分子变化程度，以达到对疾病的早期诊断。针对高转移性的肿瘤特异性分子标志物设计构建分子探针，结合高灵敏高分辨的分子影像技术，可能是早期筛查高转移性肿瘤的最有效途径之一。本课题基于早期筛查高转移性肿瘤的迫切需求，设计特异性靶向高转移性肿瘤的PET显像分子探针，在不同肿瘤模型上进行PET显像研究，评价其有效性，为进一步的临床应用奠定基础。

本课题的研究目标是，基于早期筛查恶性肿瘤的迫切需求，设计特异性靶向恶性肿瘤的核医学分子显像探针，进行恶性肿瘤的核医学分子显像研究和有效性评价，并评价其用于肿瘤治疗策略指导，疗效预测和疗效评估的潜力。具体内容如下：1）针对高转移性的乳腺癌肿瘤，采用放射性核素标记的新型多肽分子探针可以弥补常规CT或MRI在定位诊断方面的缺陷，通过分子成像手段准确定位体内肿瘤的位置，具有巨大的临床意义。我们设计了靶向肿瘤高转移性特征的新型分子探针，能特异性区分高转移性和低转移性乳腺癌，并能显像原位和转移灶肿瘤模型。2）HER2的高表达往往预示着具有高转移风险、肿瘤分化差以及预后不佳。本研究设计新型多肽分子探针与靶向药物Herceptin靶向同一受体HER2，但与HER2结合位点不同。因此，该新型分子探针可以用于HER2阳性肿瘤的显像诊断，以及对接受Herceptin治疗患者的筛选和疗效监测。3）双靶向分子探针不仅能诊断单一表达的肿瘤，更能增加对肿瘤的检测能力和校测效能。我们设计的整合素αvβ6与α5β1双靶向分子探针在胰腺癌原位诱发模型的研究中能清晰显像肿瘤，双靶向的优势有助于提高胰腺癌肿瘤的诊断效率，减少漏诊率。4）肿瘤的复发和转移是导致患者治疗失败的重要因素，而肿瘤干细胞是肿瘤复发的根本原因。我们基于一种肿瘤干细胞标志物整合素α6设计了新型分子探针，可用于肝癌等肿瘤的检测，填补临床应用肝癌显像剂的空白，具有较大应用前景。在项目执行期间，本课题针对肿瘤转移性相关的多种生物标志物进行了新型分子探针的设计与优化，制备了多种新型分子探针，完成了相关分子探针的临床前基础研究，其中有4种最终优化的分子探针进展到了临床转化实验，具有较大临床应用潜力。相关工作已发表SCI论文3篇，国内核心期刊2篇，申请国家发明专利10项，其中已授权专利6项，发表国际会议摘要共9篇，其中口头报告3篇含1篇大会邀请报告，板报6篇。还有5篇SCI论文已经完成研究工作，正在撰写和准备发表中。充分完成了课题计划内容。