基于家系的重性精神疾病间发生重叠分子机制研究

Different mental disorders could share same susceptibility genes and partial clinic phenotypes, suggesting that there may have overlapped pathogenesis among them. Based on a consanguineous and multiplex pedigree, with 4 schizophrenia, 4 bipolar disorder, 9 major depressive disorders and 36 healthy individuals, we aim to elucidate this complex genetic patterns by a novel research strategy, including a combination of discovery in pedigree, verification in sporadic cases and functional explanation in cells and animals. We expect to identify the following two kinds of susceptibility genes through deep sequencing and microarray. One is specific for certain mental disorder, another is shared in two or more mental diseases. We will then validate these genes in large scale sporadic cases and healthy populations, and performed functional experiments in vitro and in vivo, to explain the possible synergistic mechanisms of universal variants or specific ones in the development and differentiation of mental diseases. This work will not only provide theoretical basis for molecular classification of mental diseases, but also offer new insights into unraveling the genetics of complex diseases.

重性精神疾病间存在共病、共易感基因、共表型的现象，提示疾病间可能存在重叠发病机制。本课题计划以同时具有重性抑郁障碍、精神分裂症、双向情感障碍三种疾病的一个家系为切入点，采用“家系发现”+“散发验证”+“功能学解释”的研究策略，系统阐述精神疾病的复杂遗传学模式。工作将通过深度测序和芯片检测的方法，在家系中初筛到可能与三种疾病均相关的“通用（表观）遗传因素”和仅与某种疾病相关的“特定（表观）遗传因素”若干，然后在三种疾病的大样本散发病例和健康人群进行多重过滤，对最终确认与三种疾病均相关的“通用因素”和导致疾病向三个方向分化的“分支点因素”，开展系统的人体内/体外功能学研究和模式动物研究，深入说明在重性精神疾病发生、发展和分化的过程中，各疾病相关因素间的协同作用机制。本工作的研究成果不但能对未来精神疾病的客观分子分类提供理论依据，而且对于如何抽丝剥茧地化解复杂疾病遗传学研究的复杂性提供了新思路。

项目以一个内蒙古4代精神疾病混合大家系作为切入点，采用“家系发现”+“散发验证”+“功能学解释”的研究策略：通过对家系内成员遗传学和表观遗传学的组学筛查，寻找高风险靶点；回到大规模的散发队列中对风险靶点进行多阶段的验证；最后通过生化、分子、细胞、模式动物等多层面的功能验证明确风险靶点在精神疾病中的功能学机制。经过五年的项目实施，团队在重症精神疾病的基础研究和科研人才的培养均取得较好的成果：目前已发表SCI论文12篇，其中影响因子＞10分的论文3篇，同时获得两项国家发明专利授权；项目负责人分别于2016年得到国家杰出青年科学基金的支持及2018年成为长江学者特聘教授，团队还在本项目的支持下培养了3名博士后，10名博士研究生和22名硕士研究生。项目研究成果为推进对重症精神疾病发生机制的理解起到了重要的推动作用。