内质网应激上调SET7/9表达机制及在糖尿病肾病中的作用

内质网应激（ERS）和SET7/9介导的组蛋白甲基化是糖尿病肾病（DN）系膜细胞表型转化的重要机制，但ERS与SET7/9表达上调之间是否具有分子联系，目前尚不清楚。本课题组在前期研究高糖诱导系膜细胞ERS后的基因表达谱时发现，ERS可刺激SET7/9表达，并经RT-PCR和免疫印迹验证了基因芯片研究结果。因此提出ERS偶联的转录因子与SET7/9表达上调有关的假设。本项目拟借助CHIP、RNAi等技术，观察离体和在体模型上ERS诱导系膜细胞Col1a1和MCP-1基因启动子区组蛋白甲基化的分布、SET7/9表达变化；鉴定出ERS偶联的、上调SET7/9基因表达的转录因子；明确ERS-SET7/9介导组蛋白甲基化修饰在高糖诱导系膜细胞表型转化和DN形成中的具体作用。从而，为探索以ERS和SET7/9为靶标的治疗DN新的思路和新的靶标分子。

本课题组为探索以ERS和SET7/9为靶标的治疗DN新的思路和新的靶标分子，已经完成以下研究工作：1）成功建立了C57BL/KsJ背景db/db小鼠2型糖尿病肾病动物模型以及应用甜菜碱治疗模型，完成采集各组实验动物特定时相点的各项指标，对结果进行了统计学分析，提示SET7/9介导的H3K4me1可能参与MCP-1的诱导，利用甜菜碱调控ERS能抑制SET7/9介导的H3K4me1的表达；2）已经利用iRNA方法对db/db小鼠2型糖尿病肾病动物模型以及应用甜菜碱治疗动物模型完成了SET7/9或XBP1 siRNA对db/db小鼠肾脏病理的影响的研究，结果提示抑制SET7/9或XBP1s的表达能明显改善db/db小鼠肾脏病理损害；3）完成SET7/9 siRNA对db/db小鼠肾皮质SET7/9、H3K4me1、MCP-1表达的影响的研究，结果提示SET7/9-H3K4me1在MCP-1的诱导中发挥重要作用；4）已完成观察XBP1 siRNA对db/db小鼠肾皮质XBP1s、SET7/9、SET7/9募集、H3K4me1、MCP-1表达的影响的研究，结果提示XBP1s在SET7/9-H3K4me1介导的MCP-1表达中发挥重要作用；5）已完成对结果的统计学分析，提示通过调控XBP1s及SET7/9表达能有效控制DN的进展。课题组按计划完成了实验研究，培养了2名研究生，已发表3篇国内统计源期刊论著，和2篇SCI论著。