NAAG肽酶基因剔除增强小鼠创伤性脑损伤耐受性的研究

在前期研究发现NAAG肽酶抑制剂能有效启动内源性神经保护并显著减少创伤性脑损伤后的神经元及胶质细胞死亡基础上，构建NAAG肽酶基因剔除小鼠，应用"小鼠控制性脑皮质撞击模型"结合在体微透析技术在国际上首次创建稳定可靠的NAAG肽酶基因剔除小鼠创伤性脑损伤模型。通过与野生型小鼠的比较研究，重点观察从分子水平阻断NAAG肽酶表达后突触间隙递质释放调控与灭活、神经损伤与神经保护信号转导、细胞死亡模式及相关基因表达等多个环节的不同特点及变化，阐明NAAG肽酶基因沉默启动内源性神经保护并从源头上阻断脑损伤后谷氨酸兴奋毒性级联反应从而提高小鼠创伤性脑损伤耐受性的确切疗效及分子机制。本研究有利于打破以往颅脑损伤研究仅仅聚焦于突触前后神经元的片面认识，通过研究创伤性脑损伤后胶质细胞与神经细胞间的信号传递、相互作用以及继发性脑损害过程的"内源性神经保护机制"，为颅脑创伤治疗提供新策略。

在前期研究发现NAAG肽酶抑制剂能有效启动内源性神经保护并显著减少创伤性脑损伤后的神经元及胶质细胞死亡基础上，构建NAAG肽酶基因剔除小鼠，应用“小鼠控制性脑皮质撞击仪”首次成功创建稳定可靠的NAAG肽酶基因剔除小鼠创伤性脑损伤模型。通过应用Fluoro-Jade B组织荧光染色以及GFAP免疫组化染色，在国际上首次发现GCP II 基因剔除能显著减少中度颅脑损伤后海马CA2／3区的神经元退变及胶质细胞丢失(p均＜0.05)；与野生型小鼠的比较，NAAG肽酶基因剔除小鼠对创伤性脑损伤显示出较强的耐受性。本研究结果进一步提示NAAG肽酶阻断有望成为颅脑损伤治疗的新策略。