肿瘤相关巨噬细胞分泌CCL18促进乳腺癌血管生成的研究

乳腺癌的侵袭、转移与肿瘤血管生成密切相关。本课题组前期研究已证实在乳腺癌组织微环境中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)高表达CCL18，CCL18与乳腺癌的进展和转移相关，与预后呈负相关。但TAMs是否通过分泌CCL18促进乳腺癌血管生成还未见报道。本课题旨在探索TAMs对乳腺癌血管生成的影响。我们首先从临床病例研究表达CCL18的TAMs浸润与乳腺癌血管生成及预后的关系；然后利用细胞共培养模型模拟肿瘤微环境，证明TAMs分泌CCL18促进内皮细胞的迁移和增殖。在此基础上通过单克隆抗体和RNAi技术干预TAMs分泌CCL18，锁定CCL18促内皮细胞迁移和增殖通路，探讨CCL18对内皮细胞EMT的影响，并在动物模型验证CCL18促进乳腺癌血管生成。本课题将从新的角度研究CCL18的功能，为完整阐明肿瘤微环境在乳腺癌发生发展中的作用奠定基础，为靶向TAM的乳腺癌抗血管生成治疗提供新的药物靶点。

自本项目获得资助以来，课题总体进展情况良好，各项研究工作按计划实施，并取得预期结果,在肿瘤相关巨噬细胞分泌CCL18促进乳腺癌血管生成的研究方面取得较大的进展。肿瘤的生长、侵袭和转移依赖于肿瘤血管生成。伴随肿瘤细胞增殖、微环境改变，促血管生长因子和血管生长抑制因子在肿瘤组织的局部平衡被打破，启动血管生成，使得肿瘤细胞获得进一步生长所需的营养物质，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在血管形成中起到重要作用。在乳腺癌组织微环境中，TAMs、肿瘤细胞和基质细胞分泌大量的细胞因子和生长因子，诱导肿瘤血管形成，不仅为肿瘤的生长物质提供营养物质，更为肿瘤的全身转移提供门户，形成一个影响乳腺癌预后的因子网络。本项目以CCL18为研究切入点，探讨TAMs对乳腺癌血管生成的影响及其机制，发现乳腺癌微环境中表达CCL18的TAMs浸润程度与微血管密度相关，与乳腺癌患者的病情进展呈负相关；证实TAMs通过分泌CCL18促进内皮细胞迁移，从而促进乳腺癌血管生成及远处转移；进一步研究发现人脐静脉内皮细胞表达PITPNM3，CCL18可能通过与PITPNM3结合，激活ERK、AKT信号通路，促进细胞迁移。该研究初步阐明了TAMs通过分泌CCL18对乳腺癌血管生成的影响及分子机制，从另一个新的角度研究CCL18的功能，为靶向TAMs的乳腺癌抗血管生成治疗提供新的药物靶点，为抗肿瘤血管治疗提供了新的思路。迄今为止，已经在SCI收录杂志上发表相关论文5篇，国际学术会议报告3篇（大会演讲2次，壁报演讲1次）。