c-FLIP在细胞凋亡过程中泛素化和降解的分子机制

c-FLIP是近年来发现的凋亡抑制蛋白。c-FLIP有c-FLIPL和c-FLIPS两个异构体。多种抗肿瘤药物可以促进c-FLIP的降解，从而引起肿瘤细胞凋亡。抑制Hsp90的活性可以诱导c-FLIPL泛素化和降解，却不能诱导c-FLIPS的泛素化和降解，提示分子伴侣依赖的E3泛素连接酶CHIP可能是小分子药物介导c-FLIPL泛素化的特异的E3连接酶，但不是c-FLIPS的E3连接酶。本课题拟利用c-FLIP降解的细胞模型，探讨CHIP作为E3泛素连接酶在c-FLIPL泛素化和降解过程中的分子机制；同时，用酵母双杂交和免疫共沉淀等技术研究小分子药物介导的c-FLIPS的降解机制，鉴定在c-FLIPS降解过程中起作用的特异E3泛素连接酶，为以此为靶点开发新型药物奠定基础。对c-FLIP泛素化和降解过程的研究，可以丰富我们对细胞凋亡信号转导机制的认识，对寻找肿瘤治疗的新靶标也具重要意义。

c-FLIP 是近年来发现的凋亡抑制蛋白。c-FLIP 有c-FLIPL 和c-FLIPS 两个异构体。多种抗肿瘤药物可以促进c-FLIP 的降解，从而激活Caspase 8的活性，引起肿瘤细胞凋亡，但人们对c-FLIP的降解机制并不是很清楚。本课题利用小分子诱导c-FLIP降解的细胞模型，探讨了CHIP 作为E3泛素连接酶在c-FLIPL泛素化和降解过程中的分子机制；同时，用酵母双杂交等技术筛选到一个可能的c-FLIP的E3泛素连接酶BTBD6，并初步探讨了其与c-FLIP相互作用及调控c-FLIP泛素化的分子机制。而且，我们筛选到一个能诱导c-FLIP降解的小分子天然化合物HDMC，研究了其诱导凋亡的机制。小分子药物介导的c-FLIP降解机制的研究，可以丰富我们对细胞凋亡信号转导机制的认识，对寻找肿瘤治疗的新靶标也具重要意义。