利用Salinomycin研究肿瘤细胞自噬的分子机制

Salinomycin是首个根据肿瘤干细胞理论筛选出的抗肿瘤化合物，效果较好，但其机理并不清楚。我们的初步结果表明，用Salinomycin处理肺癌细胞能够诱导自噬；激活内质网应激（ER Stress）通路并抑制mTOR通路。由此我们提出如下假说： Salinomycin诱导肿瘤细胞自噬可能是其抗肿瘤的重要机制，其引发自噬的机制主要有两个：1，Salinomycin通过影响膜转运蛋白SLC1A5或SLC7A5/SLC3A2从而抑制mTOR通路引发自噬；2，Salinomycin通过内质网应激通路诱导自噬。本课题拟利用Salinomycin建立肿瘤细胞诱导自噬模型，明确mTOR和内质网应激通路在其中的调控机制，了解内质网应激和mTOR通路是如何串扰的。研究Salinomycin的抗肿瘤机制，可以帮助我们了解肿瘤干细胞及肿瘤细胞的耐药机理，对寻找新靶标、开发新型的抗肿瘤药物具有重要意义。

Salinomycin 是首个根据肿瘤干细胞理论筛选出的抗肿瘤化合物，效果较好， 但其机理并不清楚。我们的结果表明，用salinomycin 处理肺癌细胞能够诱导自噬；salinomycin可以激活内质网应激（ER Stress）反应进而通过ATF4-DDIT3-TRIB3-AKT1通路抑制 MTOR，诱导肿瘤细胞发生促存活的自噬。 其次，我们发现salinomycin 在肿瘤干细胞样细胞中诱导的自噬较弱，凋亡增强，从而可以解释salinomycin选择性杀伤肿瘤干细胞的机制。另外，我们也探讨了SLC1A5、SLC7A5、SLC3A2、CaMKKbeta、MAP4K3、RAB18和RAB40对salinomycin诱导自噬的作用和影响。我们还在此基础上探讨了内质网应激反应对肿瘤细胞凋亡的调控等机制。总之，本课题利用 salinomycin 建立了肿瘤细胞诱导自噬的模型，明确了 MTOR 和内质网应激通路及其他重要调控因子在其中的作用和调控机制，也探讨了肿瘤细胞自噬与凋亡之间的调控机制。研究 salinomycin 的抗肿瘤机制，可帮助我们了解肿瘤干细胞及肿瘤细胞的耐药机理，对寻找新靶标、开发新型的抗肿瘤药物具有重要意义。.本项目资助下发表5篇SCI论文（包括一篇在 In Press），培养博士生2名、硕士研究生4名。