TIP30抑制肝癌转移的机制研究

肿瘤复发和转移是肝癌预后差的主要原因。TIP30是新发现的肿瘤转移抑制基因，通过抑制细胞生长，促进细胞凋亡，抑制血管生成等多个方面抑制肿瘤转移。我们前期研究发现TIP30通过调控肝癌细胞上皮细胞间质化（EMT）的过程而抑制肝癌的转移。我们将从细胞生物学实验、肝癌转移动物模型和临床标本分析探讨TIP30在肝癌转移中的作用，揭示TIP30抑制肝癌转移的新的机制。前期研究中我们还发现TIP30启动子区的甲基化导致其表达下降是促进肝癌发生的机制之一，我们将通过甲基化酶抑制剂上调TIP30表达水平，观测TIP30启动子区甲基化对EMT进程和肝癌转移的影响，为探究抑癌基因甲基化与恶性肿瘤转移机制提供新的线索，为肝癌的治疗提供新的思路。

我们前期的研究结果显示TIP30在多种肿瘤中表达下调，是重要的转移抑制基因，但调节转移的机制及在上皮间质转化中的作用尚不清楚。我们的研究发现，TGF-β1是重要的肿瘤转移及EMT的诱导因子，可通过甲基转移酶DNMT1及DNMT3A增强TIP30启动子区的甲基化进而下调其表达。加入抗TGF-β1的抗体可逆转TIP30启动子区甲基化进而上调其表达。TIP30可激活Akt/β-catenin信号通路进而调节EMT及转移。TIP30在64.8%(62/85)的肿瘤组织中表达下降。低表达的TIP30和肿瘤转移及预后呈负相关。我们研究证实：TGF-β1诱导的TIP30沉默可通过激活Akt/β-catenin通路，促进肿瘤EMT及转移。