调节性树突状细胞对新型调节性B细胞亚群的诱导及相关机制研究

多种免疫细胞和免疫分子构成的免疫网络是免疫应答与免疫调节的基础。我们前期研究发现免疫微环境能够诱导具有负向调控功能的树突状细胞（DC)产生。免疫系统中的B细胞也具有异质性，包含了很多表型各异和功能不同的细胞亚群，参与免疫应答和免疫调节。但目前对于DC（特别是不同DC亚群）对B细胞功能的调控方式和机制还了解甚少。而在脾脏淋巴细胞中B细胞约占50%，其中是否也存在具有独特免疫调节功能的新型B细胞亚群，如果存在，调节性DC对其产生或维持有何作用？预实验发现调节性DC（diffDC）能够诱导一类高分泌IL-10和高表达CD19、FcgammaRIIb及CD62L的新型调节性B细胞产生并在体内初步证实这群调节性B细胞的存在。本项目拟研究diffDC诱导这一新型调节性B细胞产生的机制及其功能特性，并对其在自身免疫性疾病治疗中的作用及相关分子机制进行探讨。此课题有助于深入了解免疫调节和免疫自稳的新机制。

调节性树突状细胞（DC)在诱导外周免疫耐受和控制适应性免疫反应中发挥着重要的作用。我们前期研究发现免疫微环境能够诱导具有负向调控功能的CD11bhiIalow 树突状细胞（DC)产生。而随着研究的深入，B细胞的异质性越来越明显，B细胞包含了很多表型各异和功能不同的细胞亚群。多种免疫细胞及其表达的免疫分子构成的免疫网络是免疫应答与免疫调节的基础。但是，目前我们对于DC（特别是不同DC亚群）对B细胞功能的精密调控方式和机制还了解甚少。我们的研究发现调节性DC能够诱导脾脏来源的B细胞分化为高分泌IL-10的具有独特表型（CD19hiFc(gamma)RIIbhi）的调节性B细胞新亚群。进一步的研究发现，调节性DC通过分泌IFN-β和表达CD40L诱导了CD19hiFc(gamma)RIIbhi B细胞的分化。重要的是，我们在小鼠的脾脏和淋巴结中也证实存在具有相似表型和调节功能的CD19hiFc(gamma)RIIbhi B细胞。该CD19hiFc(gamma)RIIbhi B细胞还可通过IL-10抑制CD4+ T细胞的增殖，并在体内和体外均发挥明显的免疫调节功能。与常规CD19+B细胞相比，CD19hiFc(gamma)RIIbhi B细胞可通过Fc(gamma)RIIb介导对免疫复合物的更强的吞噬作用。我们的研究提出了调节性DC下调免疫应答的新机制，即通过诱导脾脏B细胞分化为调节性B细胞，从而进一步扩大其独特的免疫负向调控功能。此外，我们也发现了一类具有CD19hiFc(gamma)RIIbhi 表型的新型调节性B细胞亚群，为进一步研究生理和病理状态下的B细胞功能提供了线索。总之，本研究丰富了对免疫微环境负向调控整个免疫应答多细胞网络的认识，为今后进一步研究新型调节性DC参与免疫负向调控的机制提供了一定的实验基础，为探索免疫性疾病等的发生机制及自身免疫性疾病的治疗提供了新的研究途径。本项目共发表标注项目基金论文4 篇。其中以第一作者或共同第一作者发表的3篇论文均为SCI 收录，分别发表在Blood (影响因子为9.898) ， The Journal of Immunology (影响因子为5.788) ，Annals of the New York Academy of Sciences (影响因子为3.155)，累计影响因子18.841。