ABHD5缺失激活组蛋白甲基化酶SMYD3增强结肠癌糖酵解的作用及机制研究

Histone methylation plays an important role in regulating gene transcription, and therefore is critically attributable to cancer development and progression. We have previously identified a lipolytic factor, ABHD5, functions as a tumor suppressor gene in colorectal cancer, but the underlying mechanism remains elusive. Our recent study found that the histone methylation is significantly induced in ABHD5 deficient colon cancer cells accompanied with increased expression levels of glycolytic related genes. We further found that ABHD5 deficiency enhances the stability and the nucleus translocation of heat-shock protein Hsp90a1, as well as the activity of histone methyltransferase SMYD3. Based on these evidence, the present project plan to explore how ABHD5 deficiency can aggravate glycolysis and pathogenesis of colon cancer via regulating Hsp90α1-induced activation of histone methyltransferase SMYD3. This study aim to further reveal the molecular mechanism underlying ABHD5 as a tumor suppressor gene in cancer pathogenesis and as a fuel switch in regulating cancer metabolic reprogramming, and to provide new target for the clinical therapy of colorectal cancer.

组蛋白甲基化对基因转录调控发挥重要作用，与肿瘤发生发展关系密切。我们前期鉴定出脂代谢相关基因ABHD5具有抑癌基因功能，但其作用机制不清。我们新近研究发现，ABHD5缺失的结肠癌细胞中组蛋白甲基化水平显著上调，同时糖酵解相关基因的表达增加。进一步研究表明，ABHD5缺失促进热休克蛋白Hsp90a1蛋白稳定性及核转位，同时增强组蛋白甲基化酶SMYD3活性。基于此，本项目拟以肠道ABHD5敲除及转基因小鼠、ABHD5高低表达的结肠上皮细胞和结肠癌细胞为研究模型，探讨结肠癌中ABHD5缺失抑制Hsp90α1泛素化降解而促进Hsp90α1入核激活组蛋白甲基化酶SMYD3，进而诱导组蛋白甲基化及糖酵解相关基因表达上调，最终导致结肠癌糖酵解增强而促进结肠癌发生发展的作用及机制。本研究旨在进一步揭示ABHD5对肿瘤代谢重编程的调控途径及发挥抑癌作用的分子机理，为结肠癌治疗寻找新的靶标提供理论依据。

糖酵解增强是结肠癌的重要代谢特征，在促进结肠癌发生发展中发挥重要作用，但其受何种因素调控尚不明确。我们前期鉴定出脂代谢相关基因ABHD5在结肠癌中发挥重要抑癌基因功能，ABHD5表达活性缺失是结肠癌的重要特征，且ABHD5表达缺失显著促进结肠癌细胞中糖酵解水平，但调控机制不清。已知组蛋白甲基化在基因转录表达中发挥重要作用，我们进一步研究发现，ABHD5缺失的结肠癌细胞中组蛋白甲基化酶SMYD3表达活性增强，组蛋白甲基化H3K4me3水平显著上调，同时糖酵解相关基因如GLUT1，HK2等表达增加。同时我们还发现，ABHD5缺失促进热休克蛋白Hsp90a1蛋白稳定性及核转位，可能是促进SMYD3表达活性，进而促进组蛋白甲基化及糖酵解相关基因转录表达的重要原因。基于此，本项目进一步利用肠道ABHD5敲除及转基因小鼠、ABHD5高低表达的结肠上皮细胞和结肠癌细胞为研究模型，进一步开展了以下研究内容：1.ABHD5缺失调节组蛋白甲基化修饰在结肠癌代谢重编程中的作用；2.ABHD5对组蛋白修饰的影响；3.ABHD5调节组蛋白甲基化酶SMYD3活性对糖酵解相关基因转录表达的调控作用；4.ABHD5调控Hsp90α-SMYD3结合抑制组蛋白甲基化的分子机制；5.根据前述研究结果，发掘潜在分子靶标，开展多分子靶标的临床预后及治疗意义的研究。 通过研究我们证实：ABHD5可与Hsp90α1发生直接结合而促进其发生泛素化降解，结肠癌中ABHD5缺失抑制Hsp90α1泛素化降解而促进Hsp90α1入核激活组蛋白甲基化酶SMYD3，进而诱导组蛋白甲基化并促进糖酵解相关基因转录表达，最终导致结肠癌糖酵解增强而促进结肠癌发生发展。本研究揭示了ABHD5调控结肠癌代谢重编程的非经典途径，从而进一步阐释了ABHD5发挥抑癌基因功能的分子机制，为结肠癌治疗寻找到新的靶标提供了理论依据。