组蛋白甲基化酶SMYD3在去势抵抗型前列腺癌中的作用研究

Reactivated androgen receptor (AR) remains critical for the formation and development of castration-resistant prostate cancer (CRPC). Recently, it was found that high levels of androgen in prostate cancer cells are adequate to stimulate the expression of a group of genes mediating cellular metabolism ('metabolic cohort') and abolish the expression of another group of genes responsive for cell proliferation ('proliferative cohort'); meanwhile, intermediate or low dose of androgen in CRPC cells or during hormonal therapy induces 'proliferative cohort' gene expression. In our previous NSFC-financed project, we demonstrated that SMYD3 promotes prostate tumorigenesis by enhancing AR expression, and dysregulation of SMYD3 expression is correlated with the transition to CRPC. The study aims to explore the association between SMYD3 expression and hormonal dependency of prostate cancer cells and the underlying mechanism/s, focusing on the regulation of 'proliferative cohort' genes by SMYD3 and the impact of SMYD3 on high-dose exogenous testosterone mediated CRPC cell growth inhibition. The project promises (1) to provide further mechanistic understanding of CRPC transition and reveal potential new avenues to prolong effective hormonal therapy duration; (2) to improve the outcome of exogenous testosterone therapy for CRPC patients.

被重新激活的雄激素受体（AR）在去势抵抗型前列腺癌（CRPC）的形成和发展中起到关键作用。最近发现AR在高浓度雄激素刺激下激活以促进细胞代谢为主的一组基因（"代谢群"）且抑制以促进细胞增殖为主的另一组基因（"增殖群"）；而在CRPC或激素剥夺治疗等中低雄激素浓度条件下AR不再抑制"增殖群"基因从而提高细胞增殖的潜力，但具体调控机制不清。我们前一NSFC项目发现组蛋白甲基化酶SMYD3在前列腺癌细胞中通过诱导AR及其靶基因的表达促进肿瘤生长，并发现SMYD3高表达可能与CRPC的形成有关。本研究旨在探讨SMYD3异常表达与前列腺癌细胞激素依赖性的关系及相关作用机制，特别是SMYD3对AR的"增殖群"靶基因的调控作用以及SMYD3如何影响大剂量外源性睾酮对CRPC细胞生长的抑制作用。本研究将有助于1.深入了解CRPC的发生机制并延长激素治疗的有效时间；2.提高外源性睾酮对CRPC的治疗效能。

前列腺癌的发生与发展以一系列遗传学及表遗传学的异常变化为基础，其中染色质组蛋白甲基化等表遗传学修饰异常在前列腺癌等肿瘤的发生发展中起到重要作用。 本课题探索组蛋白甲基化酶SMYD3在去势抵抗型前列腺癌（CRPC）中的生物学作用及作用机制。我们发现SMYD3作为组蛋白甲基化酶，通过多个不同通路起到驱动前列腺癌发生发展的作用, 其中主要包括：(1) SMYD3直接转录激活雄激素受体（AR）的表达，促进CRPC的发生发展；(2) SMYD3 激活mTOR及其下游通路促进肿瘤细胞的生物学行为；(3) SMYD3 直接激活胰岛素样生长因子1受体(IGF1-R)基因转录，由此激活AKT通路，促进肿瘤细胞的生长增殖；(4) SMYD3通过直接激活表皮生长因子受体（EGFR）转录与表达起到维持肿瘤细胞生长的作用。本研究结果有助于阐明CRPC的发生与发展机制，并为基于SMYD3抑制剂的治疗提供新思路。