含有NGR三肽的亚型选择性HDAC抑制剂的设计合成与抗肿瘤活性研究

HDAC is an important target for anti-cancer drug development. Even though several HDAC inhibitors are approved or in different phases of clinical study, HDAC inhibitors still have two shortcomings, unsatisfactory effect on solid tumor and existence of several side effects. So, the development of HDAC inhibitors with potent activity to solid tumor and less side effects is of high significance. This project plans to design and synthesize a serial of isoform-selective benzamide HDAC inhibitors containing a NGR tripeptide. The moiety of NGR tripeptide can act as a carrier targeted to aminopeptidase N(CD13) overexpressed on tumor cells. This tripeptide will make HDAC inhibitor selectively enriched in tumor, elevate intake and consequently potentiate the anti-solid tumor activity and reduce side effects. In another hand, the benzamide pharmacophore can confer HDAC inhibitor isoform selectivity which will further reduce side effects of HDAC inhibitor. All HDAC inhibitors of this project will be evaluated in vitro for their type I HDAC inhibitory activity and anti-proliferation activity against tumor cells. Because many liver cancer cell lines and the liver cancer stem cells express CD13, this project will test the anti-CD13+ liver tumor growth in vivo. So, this project will hopefully provide a novel method for targeted treatment of liver cancer.

HDAC作为重要的抗癌药物研发靶点，已有多个抑制剂上市或处于临床研究阶段。但HDAC抑制剂仍存在对实体瘤作用效果不佳、伴随多种副作用两个主要缺点，限制了其在癌症治疗中的应用。因此开发对实体瘤作用效果好且副作用小的HDAC抑制剂具有重要研究意义。本课题拟设计合成含有NGR三肽的苯甲酰胺类亚型选择性HDAC抑制剂。其中NGR三肽可作为分子靶向载体与肿瘤细胞表面表达的氨肽酶N(CD13)结合，使HDAC抑制剂能够选择性地在肿瘤富集，提高摄取量，增强抑制剂对实体瘤的作用效果并减少副作用。而苯甲酰胺药效团可提高抑制剂对I类HDAC的选择性，从而进一步降低抑制剂的副作用。本课题将在体外测试化合物对I类HDAC的抑制活性以及抑制肿瘤细胞增殖活性。由于多种肝癌细胞及肝癌干细胞皆表达CD13，因此本课题将在体内测试候选化合物对CD13+肝肿瘤的抑制活性和选择性，因而本课题也有望提供一种靶向治疗肝癌的新手段。

组蛋白的乙酰化水平对真核细胞染色质重组和基因表达、转录与调控有着重要的影响，该水平受HAT和HDAC两种酶的调控。其中HDAC能够催化组蛋白赖氨酸残基去乙酰化。除了组蛋白，HSP90，微管蛋白，p53等也是HDAC的底物。HDAC的过表达与多种人类疾病的发生发展相关，比如癌症。肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，HDAC异常高表达导致的组蛋白乙酰化状态失衡与肿瘤的发生和发展有密切关系，因此HDAC已成为抗癌药物研发的热门靶点。目前已有5个HDAC抑制剂上市，但HDAC抑制剂仍存在有多种副作用和对实体瘤治疗效果不佳等缺点。针对此，目前新型HDAC抑制剂的开发主要集中于两个方向，分别是亚型选择性HDAC抑制剂的设计以及双靶点HDAC抑制的设计。本人依托该青年基金分别针对这两个方向开展了研究。. 首先，由于选择性抑制HDAC6亚型证明有较低的毒副作用，而且HDAC6选择性抑制剂与其他抗肿瘤药物联用显示出了协同抗肿瘤作用。因此HDAC6选择性抑制剂的设计开发具有重要意义。根据此，我们分别设计并合成了三个系列的含有三氮唑结构的新型HDAC6选择性抑制剂。其中个别化合物抑制HDAC6的IC50值达到了纳摩尔级别，并且显示出了的较好的选择性，选择性系数高于化合物ACY1215。在另外一个系列化合物中，化合物LYP-6在体外与硼替佐米联合用药显示出了协同抗乳腺癌细胞MCF-7增殖的作用。. 另一方面，多项研究证明HDAC抑制剂与其他靶点的抗肿瘤药物联合用药具有协同作用，而且HDAC抑制剂的cap部分能够接受结构多样性设计，这都为设计双靶点HDAC抑制剂提供了可能。我们在Journal of Medicinal Chemistry杂志也发表综述对已知的激酶/HDAC双靶点抑制剂进行了概述。双靶点HDAC抑制剂的设计开发已经是一个重要的研究领域。因此在另外一项工作中，我们通过合理药物设计，以一种已报道的微管蛋白聚合抑制剂为结构母核，设计并合成了一个系列的微管蛋白聚合和HDAC双靶点抑制剂，多个化合物对HDAC和微管聚合都显示出了抑制活性。其中化合物8a在体外对11种人源肿瘤细胞显示出了强的增殖抑制活性。