果蝇金属磷酸脂酶介导视紫红质脱糖基化的分子机制研究

G蛋白偶联受体（G-Protein Coupling Receptor,GPCRs）是一类具有七次跨膜结构的受体，它们介导了许多细胞外信号的传导，广泛地参与细胞各类生理活动的调控,因此GPCR是令人瞩目的药物治疗靶点。然而对于GPCRs翻译后修饰对其转运和功能影响等问题依然不是很清楚。果蝇新合成视紫红质先糖基化帮助形成正确折叠，再脱糖基化才能成熟，新合成蛋白的脱糖基化过程在其他生物体中同样存在。初步实验结束证实果蝇金属磷酸酯酶介导了视紫红质的脱糖基过程，然而脱糖基化的生物学意义，脱糖基化的分子机制，金属磷酸酯酶的分子功能和在脱糖基过程中的作用等问题仍然未知。本项目以果蝇为模式动物，结合遗传学、生物化学和分子生物学、细胞生物学和电生理技术研究果蝇视紫红质脱糖基化的分子机制，分析视紫红质脱糖基化缺陷对视觉功能的影响，阐明金属磷酸酯酶在该过程中的作用，揭示脱糖基化修饰的作用过程。

G蛋白偶联受体（G-Protein Coupling Receptor,GPCRs）是一类具有七次跨膜结构的受体，它们介导了许多细胞外信号的传导，广泛地参与细胞各类生理活动的调控,因此GPCR是令人瞩目的药物治疗靶点。然而对于GPCRs翻译后修饰对其转运和功能影响等问题依然不是很清楚。GPCRs翻译后往往会被糖基化修饰。在成熟过程中，GPCRs的糖链会被修剪和进一步加工。但是其糖链修剪的生物学意义依然不清楚，而且该过程的分子机制也未知。果蝇的感光受体（rhodopsin）是一个经典的GPCR。该研究工作以果蝇为模型阐明了dMPPE 具有金属离子依赖的磷酸酯酶活性，并且证实该酶活性是果蝇感光受体糖链修剪过程所必需的。研究报道了dMPPE 缺失或其磷酸酯酶活性的缺失都会导致感光受体糖链修剪的缺陷，使得感光受体维持在非正常的糖基化修饰状态。该异常修饰虽然不影响感光细胞的光信号传导，但会影响感光受体的转运和稳定性，最终导致其功能的丧失。研究进一步证实dMPPE 介导感光受体糖链修剪过程是通过改变甘露糖苷酶Ⅱ的酶活性方式来完成的。该研究工作提高了人们对GPCR糖链修剪的过程和生物学意义的认识，为针对GPCRs 的药物开发提供了借鉴。.该项目的主要成果已经发表于EMBO J上（EMBO J, 2011, 30:3701-3713), 其他部分成果分别发表于Neuron (Neuron, 2013, 77, 311-322)和JBC （JBC, 2012，287， 13911-13918)杂志上。另外在该项目的支持下，还应邀在Science in China上发表综述论文一篇（Science China Life Sciences, 2012，55, 27-34）。通过该项目的实施，本课题组共培养了博士研究生两名，硕士研究生4名。