核糖糖基化导致Tau蛋白超磷酸化的分子机制研究

Non-enzymatic glycation reaction proceeded widely and slowly in vivo, and was found in many diseases including diabetes and Alzheimer's disease. Glycation with glucose has been studied for a long time, however, there's planty ribose in human body. The rate of glycation with ribose is much more rapid than that with glucose, indicating ribosylation may be involved in some metabolic diseases. Our research group firstly studied glycation with ribose and set up the protein and cellular models of glycation with ribose. Glycation with ribose can rapidly induce protein misfolding, resulting in aggregates with high cytotoxicity and oxidative stress. Our recent work showed ribose can induce Tau hyperphosphorylation in cultured cells and animal model. Based on the above results,we attempt to investigate the cellular effect and mechanism of ribosylation, especially the molecular mechanism and regulation of Tau hyperphosphorylation induced by ribose. This project can give more clues to the pathogeny, prevention and cure of metabolic diseases such as diabetes and neurodegenerative diseases.

蛋白质的非酶促糖基化在糖尿病并发症和老年痴呆症等重大疾病的发生过程中具有重要作用。蛋白质的葡萄糖糖基化效应已经研究了很长时间，然而，人体内存在大量的核糖，其非酶促糖基化效率明显高于葡萄糖，提示核糖糖基化可能在代谢性疾病的发生发展中起到重要作用。申请者在国际上首次采用核糖修饰，初步建立了糖基化蛋白质的体外模型和细胞模型，前期工作也表明核糖修饰效率明显高于葡萄糖并能导致蛋白质的错误折叠，形成细胞毒性产物，引起细胞的氧化应激反应。申请者近期的研究工作表明，核糖能够导致细胞内Tau蛋白（老年痴呆症相关蛋白）过度磷酸化。在此工作基础上，本申请拟进一步研究核糖和核糖糖基化修饰的细胞效应和分子机制，尤其是核糖导致Tau蛋白过度磷酸化的分子机制，以及其调控机制。此项目的开展能够为糖尿病等代谢疾病和神经退行性疾病的病因、发病机制和防治提供更多的理论依据。

蛋白质的非酶促糖基化修饰是蛋白质化学修饰中的一种重要形式，它在糖尿病并发症和老年痴呆症等重大疾病的发生发展过程中具有重要作用。蛋白质的葡萄糖糖基化效应已经研究了很长时间，然而，核糖的非酶促糖基化效率明显高于葡萄糖，而细胞内外都有核糖存在，提示核糖糖基化可能在代谢性疾病的发生发展中起到重要作用。本项目针对核糖的糖基化效应，研究了核糖和核糖糖基化修饰的细胞效应和分子机制，尤其是核糖导致Tau蛋白过度磷酸化的分子机制，以及其调控机制，同时在动物水平对核糖及核糖糖基化的在体效应进行评价。结果表明，低浓度的核糖能导致神经细胞内Tau蛋白的过度磷酸化现象；深入研究发现核糖通过激活细胞内的CaMKⅡ激酶介导Tau蛋白的过度磷酸化,糖基化反应的抑制剂能够有效抑制这种现象；建立了腹腔注射核糖的小鼠模型，发现核糖能够诱导动物脑内的Tau蛋白过度磷酸化现象，同时表现出学习记忆的功能障碍。此项目的开展为糖尿病等代谢疾病和神经退行性疾病的病因、发病机制和防治提供了更多的线索和理论依据。