父代应激通过精子表观遗传改变致子代糖代谢紊乱的机制研究

The prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) has been increasing year by year in China. Recent studies have shown that, in addition to the traditional risk factors including genetic susceptibility and lifestyle changes, transgenerational effects are also involved in the pathogenesis of T2DM. In our previous study, using a C57BL/6 mouse model of psychological stress, we showed that offspring of stressed fathers (Stress-F1) exhibited enhanced hepatic gluconeogenesis due to epigenetic changes in spermatozoon (Cell Metabolism, 2016). Here, we further found that aged Stress-F1 mice exhibited glucose intolerance and insulin resistance. At the molecular level, MicroRNA-194 was down-regulated in livers of Stress-F1 mice, which might promote the activation of mTORC1 signaling pathway. Therefore, this project will continue to explore the roles and mechanisms of paternal stress in the regulation of offspring's glucose metabolism, which might help to clarify the functions of transgeneration effects in the pathogenesis of T2DM.

我国2型糖尿病(T2DM)的患病率逐年攀升。近年来的研究表明，除了传统的危险因素如遗传易感性、生活方式改变外，跨代遗传效应亦参与到T2DM的发病过程。申请人在前期工作中，利用C57BL/6小鼠模型，首次发现：父亲应激后(Psychological Stress)，精子发生特定的表观遗传学改变，导致子代小鼠(Stress-F1)肝脏糖异生能力的增加(Cell Metabolism，2016)。在近期工作中，我们发现：Stress-F1小鼠在老龄时，表现为葡萄糖耐量异常和胰岛素敏感性的下降。在分子水平上，我们进一步检测到：Stress-F1肝脏中MicroRNA-194表达下调，导致mTORC1信号通路增强。因此，本项目将在这些发现的基础上，继续探讨父代应激通过精子的表观遗传学改变，导致子代糖代谢紊乱的作用和机制，从而为阐明跨代遗传理论在2型糖尿病中的作用提供坚实的基础。

我国2型糖尿病(T2DM)的患病率逐年攀升。近年来的研究表明，除了传统的危险因素如遗传易感性、生活方式改变外，跨代遗传效应亦参与到T2DM的发病过程。申请人在前期工作中，利用C57BL/6小鼠模型，首次发现:父亲应激后(Psychological Stress)，糖皮质激素水平升高，引起精子中特定基因DNA甲基化的改变，导致子代小鼠肝脏糖异生能力增加，血糖升高(Cell Metabolism，2016)。在本项目中，课题组进一步揭示了糖皮质激素通过DNA甲基化进而引起调节肝脏糖代谢的具体表观遗传学机制。具体研究结果包括：1.完善父代应激子代小鼠的代谢表型；2.通过转录组学RNA-Sequencing筛选，鉴定出受糖皮质激素调节的DNA去甲基化相关蛋白Gadd45β。3.通过体内外实验，揭示Gadd45β促进肝脏糖异生和肝糖输出的作用和分子机制。4.建立Gadd45β表达和2型糖尿病发生发展的关系。综上所述，本项目进一步揭示了糖皮质激素介导的表观遗传学机制在2型糖尿病中的作用,完善了跨代遗传效应的具体分子机制。在本项目的资助下，累计发表SCI论著共4篇，其中1篇影响因子大于10分。培养博士研究生1名，硕士研究生2名。因此，顺利完成了预定的研究计划。