KIF5A介导的自噬-溶酶体途径在TMT神经毒性中的作用与分子机理研究

Trimethyltin chloride (TMT) is a highly toxic heavy metal compound. Recent studies reveal that TMT exposure is a risk factor of neurodegenerative diseases. However the molecular mechanism of TMT neurotoxicity is still unclear. Our preliminary studies indicated that TMT exposure induced disturbance of autophagic flux in hippocampus. Proteomics and bioinformation analyses revealed that KIF5A might be the key player of mediating alteration in autophagic-lysosomal pathway in TMT neurotoxicity. Based on the pivotal role of KIF5A in maintaining neuronal functions, we hypothesize that TMT exposure inhibits KIF5A-GABARAP binding via suppressing KIF5A expression, blocks autophagic-lysosomal pathway, and therefore declines the degradation of toxic APP. All these effects result in neurotoxicity in neuronal cells. This project is to elucidate molecular events in disturbance of autophagic-lysosomal pathway and reveal the key role of KIF5A in maintaining function of autophagic-lysosomal pathway by using targeted proteomic approach. Furthermore it will be demonstrated that overexpression of KIF5A could maintain autophagic flux, improve toxic APP degradation and antagonize TMT neurotoxicity. This study will elucidate the new molecular mechanism of TMT neurotoxicity and provide the experimental clues to antagonize TMT neurotoxicity.

三氯甲基锡（TMT）是剧毒重金属化合物，近年来发现TMT暴露是退行性神经疾病的高危因素，但神经毒效应机制尚未阐明。我们预实验初步发现TMT能引起海马脑区自噬流障碍，用蛋白组学与生物信息学方法初步筛查到KIF5A可能是介导自噬流障碍的关键分子。基于KIF5A在维持神经功能中的重要作用，我们假设TMT暴露通过抑制神经细胞中KIF5A蛋白的表达，削弱KIF5A-GABARAP的结合，抑制自噬-溶酶体途径，导致APP等毒性蛋白的降解障碍从而引起神经毒性。本项目研究将揭示TMT损伤自噬-溶酶体途径的关键环节及参与的分子事件；利用靶向蛋白组学验证KIF5A在拮抗TMT损伤自噬-溶酶体途径中的作用；通过过表达KIF5A，揭示其在稳定自噬-溶酶体途径、改善APP等毒性蛋白的代谢过程中拮抗TMT致神经毒效应中的作用。本项目研究将为揭示TMT神经毒效应的新机制和提出拮抗神经毒效应的新靶点提供理论与实验依据。

三氯甲基锡（TMT）是剧毒重金属化合物，近年来发现TMT暴露是退行性神经疾病的高危因素，但神经毒效应机制尚未阐明。我们的研究结果发现TMT诱导的神经毒性，表现为癫痫样发作和学习记忆缺陷，海马神经元损伤，褪黑素可以拮抗TMT诱导的神经毒性。TMT诱导的神经毒性主要是通过促进A1型星形胶质细胞增生和促炎因子释放为主的神经炎症，褪黑素可以抑制这一类型的星型胶质细胞活化和促炎细胞因子的下调，从而抑制TMT诱导的神经毒性。我们在体外实验中，发现自噬在TMT毒性中起重要作用，并识别了KIF5A作为调控TMT神经毒性与自噬损伤的新靶点。在体外实验中我们也进一步验证了KIF5A对TMT毒性的保护作用。通过过表达KIF5A，揭示其在稳定自噬-溶酶体途径、改善APP等毒性蛋白的代谢过程中拮抗TMT致神经毒效应中的作用。该结果为揭示TMT神经毒效应的新机制和提出拮抗神经毒效应的新靶点提供理论与实验依据。该项目的研究结果发表在高水平SCI期刊共3篇，均是中科院一区，影响因子都是10分以上期刊。