前列腺非可控性炎症中基底干细胞WNT通路miRNA调控研究

临床中常见的慢性前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌都与慢性炎症相关。前列腺基底干细胞参与了炎症过程中的炎症介导、损伤修复过程，并表现为分化和增殖状态的转换。我们已经通过炎症模型证明基底干细胞在炎症状态中激活而加强增殖。但基底干细胞转变增殖的分子机制是什么？我们的芯片结果表明Wnt通路是其中的主要信号通路。进一步实验显示前列腺癌中Wnt通路表达上调，并发现调节通路的4个miRNA分子。由此，我们首次提出：Wnt通路是基底干细胞转换调节的核心机制，是基底干细胞向增生和癌变转化的关键。本项目拟进一步以miRNA调控Wnt通路为切入点，采用炎症因子刺激前列腺基底干细胞、miRNA瞬时转染、动物实验等方法，获得miRNA调控Wnt通路的可靠证据和相关功能变化。最终阐明基底干细胞在非可控性炎症中转变为增生和癌的分子机制，为建立新的前列腺疾病早期诊断、防治模式与治疗靶点提供可靠的科学依据。

前列腺基底干细胞参与了炎症过程中的炎症介导、损伤修复过程，并表现为分化和增殖状态的转换。我们通过对炎症诱导因子的筛选，发现趋化因子CCL18在前列腺癌中表达上调，进一步动物实验结果表明趋化因子CCL18促进前列腺癌细胞增殖，证明基底干细胞在炎症状态中激活而加强增殖。同时我们还发现p-LDHA在前列腺肿癌中高表达，并促进前列腺癌的术后复发；在细胞株中敲除LDHA/B基因，研究发现敲除LDHA/B后，细胞的侵袭能力减弱。我们的芯片结果表明 Wnt 通路是基底干细胞转变增殖的主要信号通路。进一步实验显示前列腺癌中 Wnt 通路表达上调，并发现调节通路的4个miRNA分子。再通过对临床前列腺样本的检测，筛选到2个与临床生化复发相关的炎症相关miRNA分子（miR-23b, miR-30c），并首次揭示miR-23b可对PRDX3的调控；miR-30c过表达可抑制前列腺癌细胞增殖、侵袭和转移。另外，我们还发现miR-224在前列腺组织与炎症有关；研究结果表明miR-224在前列腺癌组织中表达下调，可通过调节靶基因TRIB1和APLN，抑制前列腺癌细胞的增殖、侵犯和转移，促进凋亡，并与临床预后相关，有望作为新的治疗靶标。