广谱抗食管鳞癌多药组合方案的快速优化和相关的化疗耐受机制研究

Co-administration of the drugs of distinct anti-cancer mechanisms is expected to have a better therapeutic index than its single drug counterparts. However, to experimentally test all the possible combinations is prohibitive，owing to the massive scale involved. The more cancer cell lines covering the clinic heterogeneity tested , a drug combination capable to cure a wider spectrum of cancer patients of a given cancer are more likely to be achieved. We have successfully used a phenotype-driven Differential Evolution(DE) algorithm guided experimental testing(Feedback System Control, FSC) approach to examine no more than 1 % of the total possible options that are derived from 6 dosed six drugs in 8 bladder cancer cell lines and have identified a broad spectrum anti-bladder cancer tri-drug combination in both cell culture and nude mice. Esophageal squamous cell carcinoma ( ESCC) is one of the life-threatening malignancies in China, In this proposal, we will 1, apply FSC platform to search for a broad spectrum anti-esophageal cancer tri-drug combination from a pool derived from 7 dosed drugs of seven in 10 chemoresistance-distinct esophageal squamous cancer cell lines; 2, to integrate a multi-omic analysis to discover and the function/mechanism annotation of the differentially methylated / expressed genes that are responsible for the ESCC chemo-resistance.

细胞杀伤机制不同的药物的联合使用有望降低药物剂量，避免和延缓药物耐受发生，达到高效低毒的抗肿瘤效应。然而，在肿瘤细胞水平上对涉及到因药物类型，个数和剂量而异的海量组合进行一一实验验证的工程巨大。异质性是肿瘤难治的主要根源，意味着需要在涉及对多株化疗耐受性迥异肿瘤细胞系中开展广谱抗肿瘤药物组合的筛选。采用差分进化算法指导下的实验筛选的平台技术 (FSC)，我们对8株其6个单药耐受性迥异的8株膀胱癌细胞系进行了组合总量的1%进行了测试，成功地获得一高效低毒广谱的抗膀胱癌的三药组合。食管鳞癌（ESCC）是主要危及中国人群且诊治乏术的恶性肿瘤。我们1，对10株药物耐受性迥异的ESCC细胞系进行6个剂量的7种化疗药物组合的实验优化，以期获得抗ESCC的广谱低毒的三药组合；2，对这十株细胞系进行多重组学分析和对关键的化疗耐受基因（通路）的系统研究，获得有关ESCC化疗耐受的新知识。

细胞杀伤机制不同的药物的联合使用有望降低药物剂量，避免和延缓药物耐受发生，达到高效低毒的抗肿瘤效应。联合用药已广泛应用于癌症治疗中，可提高疗效，减少副作用和耐药性。联合用药是不平凡的，因为有无限的可能性。然而，在肿瘤细胞水平上对涉及到因药物类型，个数和剂量而异的海量组合进行一一实验验证的工程巨大。异质性是肿瘤难治的主要根源，意味着需要在涉及对多株化疗耐受性迥异肿瘤细胞系中开展广谱抗肿瘤药物组合的筛选。食管鳞癌（ESCC）是主要危及中国人群且诊治乏术的恶性肿瘤。我们在本研究中，采用差分进化算法指导下的实验反馈优化方案，在9个株食管鳞癌细胞系中，对7种常用的临床化疗药物（9株细胞系对此7种单药抗性迥异）的组合总量的1%进行了测试，成功地筛选出一种最佳的三药组合。我们证明这种三药方案在体外比单药或双药方案更有效地抑制了ESCC细胞的生长。临床前体内验证表明，与细胞系来源的肿瘤异种移植物中的单一药物组分相比，其抗肿瘤效果显著增强。通过测定9株ESCC细胞系中16条癌相关通路的活性，发现8条通路的活性与ESCC细胞的耐药谱相关。进一步的研究表明，在6种ESCC细胞系中，三药方案激活的全部途径与三组分药物激活的全部途径相似。我们的研究结果表明，FSC平台有望优化抗癌联合化疗方案。对这九株细胞系进行多重组学分析和对关键的化疗耐受基因（通路）的系统研究，也有助于我们获得有关ESCC化疗耐受的新知识。