Caveolin-1对食管鳞癌细胞多药耐药性的作用及机制研究

克服化疗产生的多药耐药性（MDR）是抗肿瘤治疗的难点。Caveolin-1(Cav-1) 是少数能与许多介导肿瘤MDR的效应分子相互作用的蛋白之一，其在不同肿瘤和同一肿瘤发展的不同阶段的表达和功能差异是否与肿瘤MDR形成有关，目前还不清楚。本项目利用不同分化水平食管鳞癌细胞（Eca109和Ec9706）及其耐顺铂细胞系，拟研究Cav-1在食管鳞癌MDR形成中的作用与机制。内容包括：1)超表达和抑制Cav-1表达对MDR效应分子P-gp、MRP1、p53和β-catenin表达的影响；2) 构建Cav-1和MDR效应分子及其突变载体，研究它们之间的相互作用；3）化疗药物处理超表达和抑制Cav-1表达的细胞系，分析其对食管鳞癌细胞MDR形成的作用；4）与Cav-1相关的食管鳞癌MDR细胞系的建立及检测。通过上述研究，为寻找新的药物靶点来筛选高效MDR逆转剂、进行有效的食管鳞癌治疗提供科学依据。

Caveolin-1(Cav-1) 在肿瘤细胞中具有抗凋亡和促进凋亡的双重特性。研究发现，Cav-1是少数能与许多介导肿瘤MDR 的效应分子如P-gp、MRP1、p53和β-catenin等相互作用的蛋白之一。本项目利用56例食管鳞癌患者标本和不同分化水平食管鳞癌细胞（Eca109 和Ec9706)，对Cav-1 在食管鳞癌MDR 形成中的作用与机制进行了研究。.免疫组化结果显示，Cav-1、P-gp、MRP1、p53在食管鳞癌组织中阳性表达明显高于就近端癌旁组织和鳞癌远端组织；β-catenin在食管鳞癌中的阳性表达与鳞癌近端组织和鳞癌远端组织没有明显差异，但其在细胞质和细胞核中的阳性表达明显增加。SPSS15.0统计结果显示，食管鳞癌发生过程中Cav-1与P-gp、MRP1的表达具有明显的相关性，P值分别为0.026、0.013；Cav-1与P53和β-catenin间的相关性不明显，其P值分别为0.203、0.245。.Cav-1超表达可明显提高食管鳞癌细胞的耐药性。Cav-1调控食管鳞癌细胞系Ec9706的多药耐药主要与MRP1的表达相关，其机制可能是直接调控MRP1的表达，该作用除了与CSD结构域密切相关外，还可能与Cav-1 Y14相关；Cav-1作用于P53也可能是一个影响ESCC细胞多药耐药的重要因素，其作用机制与MRP1极为相似；而Cav-1 CSD结构域突变对MDR1和β-catenin的表达影响并不显著，可能Cav-1是通过调控MDR1和β-catenin的定位来参与多药耐药过程。此外，研究发现S100A8和S100A9是免疫细胞产生的炎性因子，其表达可诱导EC9706细胞凋亡。其机制可能是与受体结合后激活ERK1/2和NF-B信号通路，提高P53表达并降低Bcl-2表达，继而诱导ESCC细胞凋亡。但目前的研究显示S100A8/A9超表达并不影响Caveolin-1的表达。Eca109细胞系中的研究结果与上述基本上一致。.综上所述，Cav-1及MDR效应分子P-gp、MRP1、p53和β-catenin在食管鳞癌发生发展过程中起着非常重要的作用，因此，Cav-1在食管鳞癌多药耐药的产生过程中发挥非常重要的作用，该研究为进一步寻找有效MDR逆转剂提供了必要和充足的科学依据，从而提高食管鳞癌的疗效。