ESR调控泌乳素腺瘤发生、发展的机制及ESR拮抗剂抗肿瘤作用的研究

泌乳素腺瘤是一种最常见的垂体腺瘤，其发生、发展的具体机制仍不清楚，虽然有大量的研究证实雌激素及其受体在其中起着重要的作用，但多局限于雌激素作用的某一个方面。而垂体处于神经内分泌的中心，既分泌多种激素，又是多种因子如激素、生长因子等的靶器官。ESR与多种因子相互作用，调节垂体功能，调控泌乳腺素瘤的增殖和激素分泌 。本课题将首次综合研究人泌乳素腺瘤中ESR调控的促瘤因素的异常激活（Δ5ESR1、PTTG、bFGF、TGF-α、TGF-β3、MAPK相关蛋白）及抑瘤因素的下调（DR2L、DR2S、TGF-β1、TGF-βRII ），旨在揭示雌激素在泌乳素瘤发生、发展中的地位和作用并探讨其可能的机制。并在体内、体外实验中检测新型雌激素受体拮抗剂氟维斯群对泌乳素腺瘤细胞增殖和激素分泌的影响，探讨其可能的机制，为其应用于临床提供实验依据和理论支持。

泌乳素腺瘤是一种最常见的垂体腺瘤，其发生、发展的具体机制仍不清楚，虽然有大量的研究证实雌激素及其受体在其中起着重要的作用，但其与多种因子相互作用、调节垂体功能、调控泌乳腺素瘤的增殖和激素分泌的机制仍不明确。本课题旨在揭示雌激素受体(ER)在泌乳素瘤发生、发展中的地位和作用并探讨其可能的机制，并研究新型雌激素受体拮抗剂氟维司群治疗泌乳素瘤的效果，探讨其可能的机制。首先，本课题综合研究人泌乳素腺瘤中ER及其亚型在人类泌乳素瘤发生、发展中的作用，进一步探讨了其与肿瘤的生物学特性、多肽类生长因子、wnt通路相关蛋白之间的相关性。研究发现ERα及其亚型Δ5-Del-ERα mRNA表达与泌乳素腺瘤的PRL分泌、肿瘤血管生成及肿瘤侵袭有关，并发现ER表达与调控的促瘤因素的异常激活（bFGF、TGF-α、TGF-β3、Wnt4）及抑瘤因素的下调（TGF-β1、TGF-βRII、WIF-1 ）相关。其次，在上述实验基础上，本课题进一步探讨了新型雌激素受体拮抗剂氟维司群在大鼠MMQ和/或GH3细胞系的抗肿瘤作用，发现氟维司群抑制MMQ/GH3细胞系增殖及PRL的分泌、促进细胞凋亡坏死等作用，与抑制MAPK 通路相关蛋白表达，促进TGF-β3、TGF-βRII等生长因子表达，促进wnt通路抑制因子WIF-1表达、抑制Wnt4的表达有关。最后，本课题在大鼠体内环境下探讨了ERα拮抗剂氟维司群治疗大鼠泌乳素瘤的疗效，为下一步的人体临床试验提供依据。首先利用17-β雌二醇皮下缓释给药6周诱导F344大鼠泌乳素瘤模型，并经影像、内分泌及病理结果证实为泌乳腺瘤。然后给予不同浓度氟维司群治疗大鼠泌乳素瘤模型，发现经过氟维司群治疗后，大鼠泌乳素瘤的体积、重量、血清PRL水平均明显降低，给药浓度越高，治疗时间越长，效果越显著。而且其治疗效果和溴隐亭治疗效果相当。以上结果说明，ER在泌乳素瘤的发生发展过程中起重要作用，而且ER拮抗剂氟维司群具有抗泌乳素瘤作用，与肿瘤的ERα、多肽类生长因子、MAPK相关蛋白、Wnt通路相关蛋白的表达有关。ER可能作为泌乳素瘤新的治疗靶点，氟维司群可能成为溴隐亭耐药泌乳素瘤新的药物治疗选择。