靶向1-磷酸鞘氨醇受体调控套细胞淋巴瘤发展的作用和机制

In recent years, mantle cell lymphoma (MCL) has been paid much attention in the field of hematology. The majority of patients diagnosed with MCL are highly invasive and poor response to standardized treatment with the rates of low remission and high recurrence. MCL is still incurable now. New biomarkers and therapeutic means for accurate diagnosis and effective treatment are needed urgently. We discover for the first time around the world that MCL shows higher expression of S1PR1 and lower expression of S1PR2 using big data genomics strategy. Antagonist of S1PR1 and agonist of S1PR2 can affect the function of MCL. S1PR2 is an important lymphoma suppressor in diffuse large B-cell lymphoma. S1PR1 overexpression is an independent poor prognostic marker, which promotes tumor survival, proliferation, and invasion. However, there are no these reports in MCL. On this basis, the present project will apply in the clinical level, cell level, molecular level and the animal level to clarify the expression characteristics of S1PR1 and S1PR2 in MCL, their effect and mechanism in tumor progression, diagnosis, treatment and prognosis, which will provide new critical biomarkers for clinic stratification diagnosis and prediction of prognosis, and new molecular targets and new strategy to achieve more accurate and effective treatment for MCL. This study will be of important theoretical significance and potential application value.

套细胞淋巴瘤近年来倍受血液界关注，大部分套细胞淋巴瘤患者侵袭性强、治疗反应差、缓解率较低、规范化治疗后容易复发，目前仍然无法达到治愈，急需新的标志物和新的治疗手段进行精准有效地治疗。我们利用组学大数据在国际首次发现套细胞淋巴瘤呈现明显的S1PR1高表达和S1PR2低表达，拮抗S1PR1、刺激S1PR2能够影响套细胞淋巴瘤的功能。S1PR2在DLBCL中是一个重要的淋巴瘤抑制分子，S1PR1过表达是一个独立的不良预后标志，促进肿瘤生存、增殖、浸润，但二者在套细胞淋巴瘤中的作用国际上尚无相关报道。在此基础上，本课题将从临床水平、细胞水平、分子水平和动物整体水平阐明S1PR1和S1PR2在套细胞淋巴瘤的表达特征，在疾病诊断、治疗和预后中的作用和机制，从而为套细胞淋巴瘤提供新的重要的分层诊断和预后判断的分子标志物，并为实现更精准的治疗提供新的分子靶点和新思路，具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

背景：套细胞淋巴瘤侵袭性强、治疗反应差、易复发，到目前为止仍然是一种无法治愈的疾病，急需新的标志物和新的治疗手段进行精准有效地治疗。1-磷酸鞘氨醇受体家族包括S1PR1-5，它们可以介导广泛的生物学效应并参与多种肿瘤的发生发展，但是S1PR1和S1PR2在套细胞淋巴瘤中的作用尚不清楚。主要研究内容：通过体内、体外以及临床标本三个层面观察了S1PR1、S1PR2及其活化分子FAM19A5对套细胞淋巴瘤细胞株增殖、凋亡、迁移等影响；对套细胞淋巴瘤荷瘤小鼠瘤块的影响；以及对套细胞淋巴瘤患者预后以及生存的影响。重要结果、关键数据：基因和蛋白水平显示套细胞淋巴瘤呈现明显的S1PR1高表达和S1PR2低表达，抑制S1PR1以及S1PR2在套细胞淋巴瘤细胞株MAVER-1和Z-138细胞中的表达，可以明显抑制细胞的增殖、凋亡、侵袭迁移能力，并且与化疗药联合可以显示出协同抑制作用；S1PR1和S1PR2可以通过激活STAT3、NK-kB信号通路发挥促进肿瘤细胞增殖作用。另外，S1PR1抑制剂能够抑制套细胞淋巴瘤荷瘤小鼠瘤块的生长，较对照组相比，治疗组瘤组织的凋亡明显增加。S1PR1以及FAM19A5在套细胞淋巴瘤患者中的表达明显升高，高表达组较低表达组相比，患者的3年PFS以及3年OS均明显缩短。科学意义：本课题从细胞水平、动物水平和临床水平阐明了S1PR1和S1PR2在套细胞淋巴瘤中的表达特征，以及具体的作用和调控机制，为套细胞淋巴瘤的治疗提供了潜在的分子靶点，以及新的预后标志物，对于实现套细胞淋巴瘤精准治疗，改善患者预后具有重要的理论意义和潜在的应用价值。