蛋白质纳米纤维自组装的理论研究与多尺度模拟（拟资助领域四）

This project is aimed to study self-assemblies of protein nanofibrils by using the multiscale computer simulation methods including all-atom and coarse-grained molecular dynamics simulations and protein segmentation method, and to establish a general theoretical framework for self-assemblies of protein molecules. The effective interactions between protein segments will be determined by the data coming from the predicted protein structures by the I-TASSER software package. Based on the determined effective interactions, the I-TASSER algorithm will be extended to predict the assembled morphology of protein nanofibrils. According to the established theoretical framwork of self-assemblies, the inversed self-assembly problem will be studied. The inversed self-assembly problem means that the design and decoration of the assemly units and the self-assembly reaction conditions, such as temperature and concentration, will be determined by an automated methodology according to the required morphology and function.

本项目拟针对蛋白质纳米纤维的自组装，以基于全原子和粗粒化计算机分子动力学模拟与蛋白质片段的多尺度计算模拟方法为手段，建立适用于蛋白质分子自组装的理论。其中蛋白质片段的有效相互作用将由I-TASSER蛋白质结构预测算法的结果确定，并根据所确定的有效相互作用，将 I-TASSER 算法扩展到对蛋白质纳米纤维自组装的最终形貌的预测。在所建立的自组装的理论基础上研究定向自组装的方法，即根据需要组装的形貌和功能反推确定如何设计和修饰基本组装单元以及调控自组装反应发生的条件，如温度和浓度等。

多肽和蛋白质分子间存在着弱的相互作用（如氢键、静电、疏水作用等）。在适当的热力学环境下，它们能够自发组装成具有特定形态和功能的有序纳米结构。了解多肽和蛋白质分子间弱相互作用的物理本质，建立揭示自组装过程的本质和规律的统一理论框架，并在此基础上研究定向自组装的方法，即根据需要得到的组装形貌和功能反推确定如何设计和修饰基本组装单元以及调控自组装反应发生的条件，如温度和浓度等，对于实现可控的生物纳米材料自组装过程，从而可以按照需求制备生物纳米自组装材料具有关键意义。围绕这一目标，本项目执行期间，我们运用分子模拟方法，对多肽和蛋白质分子的自组装形貌和动力学过程及其微观机制进行了详细的理论研究。研究成果大致分为以下几部分：（1）对多肽自组装形貌的调控因素及机制进行了理论和实验相结合的研究，从氨基酸残基的相互作用出发解释了微小的分子结构差异导致自组装体形貌巨大差异的微观机制，以及乙腈分子对自组装的非单调调控作用；（2）运用多尺度分子模拟方法，对多肽自组装不同层级的结构和动力学过程及其微观机制进行了细致的研究，对熵和焓在自组装过程中所起的不同作用进行了定量描述，并发现了多肽自组装过程中导致内禀缺陷的微观机制；（3）发展了新型蛋白质链接预测算法，用于提高蛋白质三维自组装结构的预测精度，所发展的NN-Bayes方法可以把QUARK软件对蛋白质结构预测的准确率大幅提高；（4）发展了面向自组装机理的软物质统计理论，揭示了软物质涨落大和对热力学条件敏感的物理本质在于熵和焓的微妙均衡。这些成果对于最终建立自组装的统一理论框架，并在此基础上研究多肽和蛋白质定向自组装的方法具有非常重要的基础意义。