多肽自组装的多尺度分子模拟研究（四）

Molecular self-assembly is the autonomous organization of molecules into patterns or structures without human intervention. Self-assembly is a phenomenon which often occurs in biological system. For example, peptide/protein and DNA molecules can self-assemble into well-defined superstructures via non-covalent or weak covalent interactions. Among them, peptide is an ideal biomaterial for its uncomplicated component and excellent biocompatibility. Many factors are involved in the process of peptide self-assembly. By altering the amino acid sequence of peptides and modulating their environment, peptides can assemble into ordered architectures with different shapes and structures. However, due to the complexities of peptide self-assembly, the underlying molecular mechanism is still not well understood. Here, we propose to investigate the self-assembly processes by performing coarse-grained and all-atom (replica-exchange) molecular dynamics simulations in explicit solvent. We will examine the effects of peptide concentration, pH, solvent, and amino acid sequence on the self-assembly processes of three different types of peptides including aromatic peptides, surfactant-like peptides, and hydrophobic amyloid peptides. The structures and the free energy energy landscapes of the supermolecular assemblies will be identified. By analyzing the roles of electrostatic, van der Waals, hydrophobic interactions, hydrogen-bonding interaction, and pi-pi stacking interactions on the assembly process, we aim to reveal the molecular mechanism of peptide self-assembly. The results and the findings would provide theoretical insight into peptide nanostructure formation.

分子自组装是指组装基元间通过非共价键或弱键相互作用自发地形成具有特定形态和结构的组装体的过程。自组装现象在生物体系中普遍存在，如：蛋白质/多肽和DNA可以分别通过氨基酸残基间和核苷酸碱基间的相互作用形成高度有序的组装体。多肽是一个很好的组装基元且具有良好的生物相容性，通过合理调控其氨基酸序列及外界环境，可使其组装为结构与功能不同的组装体。然而，由于多肽组装过程的复杂性，其自组装微观机制尚不清楚。该项目主要采用多尺度分子模拟方法，即把粗粒化和全原子分子动力学模拟相结合，同时采用抽样效率高的副本交换分子动力学方法，研究多肽浓度、溶液pH值、溶剂效应、及其氨基酸序列对芳香环多肽、表面活性剂多肽、和淀粉样多肽三种不同多肽的组装体结构、组装自由能面、和组装过程的影响。并通过分析多肽-多肽间和多肽-溶剂间的静电、范德华、疏水、氢键、和pi-pi堆积相互作用在组装过程中的作用，揭示多肽自组装本质和规律。

多肽纳米组装体因其在纳米医学和纳米技术方面的广泛应用及其跟淀粉样变性病之间的密切关系而备受关注。然而，由于自组装过程的复杂性，多肽自组装微观机制以及组装体结构的原子细节尚不清楚。本项目通过采用粗粒化和全原子结合的常规分子动力学模拟以及增强采样的副本交换分子动力学模拟方法，主要研究了芳香环多肽（FF、FFF和KFFE）、表面活性剂多肽(A3K、A6K、A9K、V6K and A6D）和淀粉样多肽（KLVFFAE、KLVFFAK、人胰岛淀粉样多肽的hIAPP11-25片段和tau蛋白的K18/K19 constructs）三种不同类型的多肽/蛋白在不同环境下的自组装。此外，我们还对苯丙氨酸短肽FF和FFF的共组装进行了尝试性探索。主要研究结果如下：1) 芳香环短肽FF形成浓度依赖的空心纳米管和纳米囊结构，而FFF形成与浓度无关的实心纳米棒和纳米球结构。二者组装体结构的不同主要是由于它们的主链与侧链相互作用竞争程度的不同导致的。该工作首次从分子水平阐明了FF和FFF自组装的微观机制。FF和FFF的共组装研究表明，除了空心的纳米管和纳米囊结构以及实心的纳米棒和纳米球结构，二者还能共组装为形状和拓扑不同于常规纳米结构的轮胎结构，且组装体结构受FFF质量百分比所调控。扫描电镜实验验证了轮胎结构的存在。该研究表明，可以通过改变FFF的质量比来调控FF的自组装，从而实现可控自组装。2）表面活性剂多肽A6K和V6K呈现出不同的自组装倾向性、自组装动力学和组装体结构。肽链间相互作用分析表明，A6K和V6K肽链间的不同的疏水、氢键和静电相互作用的细微平衡导致了二者组装体结构和组装动力学不同。这些研究结果有助于更好地在原子-分子层面理解疏水侧链的不同对表面活性剂多肽自组装的影响。3）淀粉样蛋白K18和K19的淀粉样自组装对温度具有明显的依赖性。疏水和静电相互作用对温度依赖的K18和K19纤维稳定性起了主导作用。4）提出了Aβ原纤维核诱导Tau蛋白病理性自组装的交叉成核新机制。部分模拟结果得到了实验验证。研究结果对新型生物纳米材料的设计和蛋白质淀粉样变性病相关药物的开发提供了理论基础。相关研究结果在Biomacromolecules、PNAS、J Phys Chem Lett、JACS和Chem Commun等国际学术期刊发表，共发表SCI论文18篇。