基于肿瘤微环境的“癌毒”病机的生物学基础研究

Theory of "Ai DU"pathogenesis was raised by professor Zhou Zhongying from his clinical experience, and has been proved its availability for cancer treatment in clinical practice by using Chinese medicine under guiding of this theory. Our previous researches have identified the exist of "Ai DU" in cancer pathogenesis, and also confirmed the curative effect of "Xiao Ai Jie Du Fang" for cancer,but the mechanism is unclear. We think, theory of "Ai Du" pathogenesis accords with views of modern cancer micro-environment. Based on our numerous previous results We plan to using molecular biological and epigenetical techniques in in vivo and in vitro experiment, to obeserve the affect of "Xiao Ai Jie Du Fang" and its components on cancer cells, cancer-associated fibroblasts, immunocells and cytokines which are representative of cancer microenvironment, to reveal the biological basis of "Ai Du" pathogenesis, which will greatly promote the Chinese medicine application on cancer treatment.

"癌毒"病机理论是国医大师周仲瑛教授根据长期临床实践提出的创新性中医学理论，课题前期研究证实了"癌毒"病机在肿瘤临床证候中的客观存在，验证了"癌毒"病机理论指导下的临床验方- - 消癌解毒方的临床疗效，并初步探讨了其作用机理，但"癌毒"病机的生物学基础尚有待深入研究。我们研究认为，"癌毒"病机理论符合现代医学对肿瘤微环境的认识。本课题拟在前期研究的基础上，通过体内和体外实验，应用分子生物学、细胞生物学、表观遗传学等先进技术，分别以消癌解毒方及组成该方的清热解毒药、化痰祛瘀药和益气养阴药各药物组份为干预手段，从整体多维的角度观察分析以肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞、相关细胞因子为代表的肿瘤微环境的机制与"癌毒"病机的关系，深入探讨"癌毒"病机的生物学基础，诠释"癌毒"病机理论的科学内涵，为运用"癌毒"病机理论指导中医药抗肿瘤提供科学依据，进一步提高中医药抗肿瘤的临床疗效。

中文摘要(对项目的主要研究内容、重要结果及其科学意义等做简单概述，800 字以内)：癌毒病机理论是国医大师周仲瑛教授根据多年临床经验创新提出的中医肿瘤病机理论，消癌解毒方是癌毒病机理论指导下的临床验方，经本课题组多年研究证实了癌毒病机的客观存在及消癌解毒方的临床疗效。肿瘤微环境是肿瘤发生发展的基础，本课题组研究认为肿瘤微环境的内在特征与中医癌毒病机密切相关，但缺乏客观依据。本课题组以最接近自然状态下肝癌形成机制的DEN诱导大鼠肝癌模型为主要研究对象，真实还原肿瘤过程中的微环境特征，围绕微环境中的免疫微环境、炎性微环境、转移微环境等关键过程，以消癌解毒方为主要干预手段，经系统研究，我们发现消癌解毒方的抗肿瘤作用可能是通过抑制肿瘤炎性微环境中的炎性因子的表达，干预TGF-β/SMAD、TLR4/MYD88/NF-κB通路；及通过调节肿瘤免疫微环境中的主要免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞M1-M2的极化，以诱导肿瘤细胞的凋亡来阻断肿瘤的发生发展；并通过干预肿瘤转移微环境中MMPs等蛋白的表达，以抑制肿瘤的转移；细胞共培养的体外模型微环境研究也发现，消癌解毒含药血清对肝癌细胞的增殖和在M2型巨噬细胞培养条件下的肝癌细胞的增殖均有抑制作用。并通过蛋白组学研究发现：两种剂量的消癌解毒方整方、两种剂量的清热解毒药组分干预后，可逆转造模引起的肝脏蛋白表达的上调或下调。两种剂量的消癌解毒方整方干预与PPAR、MAPK等信号通路相关性较大，并与肿瘤细胞能量代谢有关。两种剂量的清热解毒药组分干预与PPAR信号通路亦相关，并与氧化应激机制有关，与酪氨酸代谢相关性尤为密切。化痰祛瘀组分则与细胞粘附、糖代谢、丙酮酸代谢有关；益气养阴组份则主要与能量代谢相关。从而多部位、多靶点的干预肿瘤微环境中的多个关键过程，最终发挥消癌解毒方抗肿瘤的整体作用，体现中医复方抗肿瘤的优势，并在一定程度上阐明了癌毒病机的科学内涵。