Pygo2介导Wnt信号通路调节胶质瘤葡萄糖转运的机制研究

Significant progress has been achieved in the study of Wnt signaling pathway regulating tumorigenesis. However, the downstream mechanism related to the regulation of tumor energy metabolism has not been fully clarified. Our previous studies found that Wnt signal was activated in glioma, and the expression of Pygo2 as well as GLUT3 was significantly increased compared with normal glial cells. Moreover, Pygo2 could elevates glucose uptake and facilitates the Warburg effect in glioma via GLUT3. Pygo2 can improve the stability of GR protein by inhibiting ubiquitination degradation pathway, thus enhance the expression of GLUT3 in glioma. Based on these findings, we propose that Pygo2 mediate Wnt signaling pathway to regulate glucose transport in glioma. Wnt signaling pathway increases the accumulation of GR via Pygo2, thus activating the transcription of GLUT3, further enhancing the ability to transport glucose in glioma.

Wnt信号通路调节各种生理病理进程的研究已取得重大进展，但在调节肿瘤能量代谢相关的下游分子机制并未完全明确，这也是当今研究的热点问题。本项目前期研究发现，在胶质瘤中Wnt信号异常活化，Pygo2与GLUT3的表达相比正常胶质细胞显著上升且具有相关性，并且Pygo2能够调节GLUT3的表达，使细胞摄取大量的葡萄糖并进一步促进Warburg效应。Pygo2可通过抑制泛素化降解途径提高GR的蛋白稳定性，进而增强胶质瘤中GLUT3的表达含量。基于以上发现，我们提出Pygo2介导Wnt信号通路在胶质瘤中的葡萄糖转运调节。Wnt信号通过Pygo2增加GR在细胞内的累积，进而激活胶质瘤细胞中GLUT3的转录表达，进一步增强肿瘤细胞转运葡萄糖的能力，为肿瘤发展提供能量。本项目将从分子水平、细胞水平、动物活体水平以及临床标本等层面，系统研究Pygo2介导Wnt信号通路在胶质瘤葡萄糖转运中的作用机制。

Wnt信号通路在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。现有研究表明，在胶质瘤中Wnt信号异常活化，但其作用机制尚未完全阐明。Pygo2是在Wnt信号通路中新发现的重要组分，在胶质瘤中的功能作用还少有研究。为了探究Pygo2在胶质瘤发生发展中的发挥的作用及其分子机制，我们首先在胶质瘤样本中确定了Pygo2的高表达，并且Pygo2的表达水平与胶质瘤分级、患者生存呈现相关性。随后，在胶质瘤细胞中进行蛋白质功能研究发现，Pygo2能够促进胶质瘤细胞增殖，细胞流式分析显示Pygo2影响胶质瘤细胞周期，Pygo2促进胶质瘤细胞迁移作用，并且Pygo2促进胶质瘤细胞对葡萄糖的摄取。裸鼠皮下成瘤实验显示，敲减Pygo2的表达后，相比对照组能够显著抑制胶质瘤的生长和肿瘤大小。我们进一步研究了Pygo2调节胶质瘤生长的机制，发现Pygo2能够调节GLUT3的表达，并且GLUT3的表达与胶质瘤分级具有相关性。Pygo2可能通过GLUT3增强胶质瘤葡萄转运为肿瘤生长提供能量。另外，我们构建了Wnt信号通路相关基因的胶质瘤预后模型，该模型与胶质瘤患者临床病理特征、肿瘤免疫细胞、肿瘤突变负担和免疫检查点表达具有相关性，分析验证表明Wnt信号相关基因预后模型可以作为胶质瘤预后的独立因素。本项目的研究工作为胶质瘤的诊断和预后提供了重要参考指标，同时可能成为胶质瘤治疗和药物研发新的靶点。