新型氮氧化SOD模拟物的设计合成及保肝作用研究

As far, the research on traditional SOD analogues has gradually entered a bottleneck period due to their poor stability, short half-life, high toxicity and single model. In this project, we intend to treat nicotinic acid and its derivatives with nitrogen oxidation, analyze the structural active site by crystal engineering combined with molecular simulation method, and establish the structure-activity relationship between antioxidant activity and active site of complexes, so that to obtain new SOD analogues, expand its research scope and provide experimental and theoretical basis for the establishment of new model. With Hela cells as the object of this study, the "fingerprint" of cell growth curve was obtained through NBT method, microcalorimetry and cell fluorescence imaging technology, and the correlation between antioxidant and structural activity sites was established. In addition, the preliminary performance study of protecting liver on synthesized SOD analogues provide a certain theoretical basis for obtaining new analogues of clinical application with excellent activity, low toxicity and high stability.

由于稳定性差、半衰期短、毒性大，模型单一等问题，对传统SOD模拟物的研究已逐渐进入瓶颈期。本项目拟对烟酸及其衍生物配体氮氧化处理，利用晶体工程结合分子模拟的方法分析结构的活性位点，建立起抗氧化活性与配合物活性位点的构效关系。以期得到新型的SOD模拟物，拓展其研究范围，为新模型的建立提供一定的实验和理论基础。以Hela细胞为研究对象，结合NBT法、微量热及细胞荧光成像技术，得到细胞生长曲线“指纹”图谱，搭建抗氧化与结构活性位点的关联性。此外对所合成具有SOD活性的模拟物作初步的保肝性能研究，为得到活性优异，毒性小和稳定性高等符合临床应用要求的新型模拟物提供一定的理论基础。

作为新型交叉学科的SOD模拟研究，在设计合成上已由构造类似天然酶活性部位的结构，发展到构造类似天然酶活性部位及次层部位的整体结构；同时，其功能研究也不再局限于单一的体外SOD活性测定，而是拓展到细胞毒性，体内抗氧化及抗炎症等多方面的综合研究。这就急需新的SOD替代模型的构建。在本项目的三年执行期内，我们围绕着基于氮氧化官能团配体设计合成具有模拟超氧化物歧化酶和儿茶酚酶活性的功能配合物而展开，项目期内我们通过文献调研筛选并合成得到了十多个水溶性良好，结构稳定，活性优良的功能配合物。通过系统的结构表征，电化学测试，体内外抗氧化活性研究并结合理论计算，揭示了此类新型模拟物的SOD活性作用位点以及抗氧化机理。为得到活性优异，毒性小和稳定性高等符合临床应用要求的新型模拟物提供一定的理论基础。项目执行期内共计发表相关SCI学术论文3篇，北大核心期刊1篇。依托本项目的资助，项目组成员共参与国内学术会议3次；已培养毕业硕士研究生2名，在读硕士研究生4名；培养本科毕业生8人，项目组负责人和一成员已由讲师晋升为副教授。