新型氮杂糖类化合物的设计、合成及生物活性研究

A large number of glycosidase inhibitors are iminosugars in which the ring oxygen atom was replaced by a nitrogen atom in either five- or six-membered ring structures. Two N-alkylated derivatives of iminosugar (deoxy-nojirimycin), namely miglitol with a N-hydroxyethyl group and Zavesca with a N-butyl group, are currently used as drugs for the treatment of Type II diabetes and Gaucher's disease, respectively. Previous studies have established the importance of N-alkylated side chains to glycosidase inhibition by iminosugars. Currently, although there are a few methods available we like to expand the repertoire of molecules of this class by including N-alkyl aza-C-glycosides, which can be synthesized by an intramolecular hetero-Michael addition from readily available intermediates. The key intermediates are obtained from D-ribose et al following the procedures described previously. We reason that a secondary amino group at 5-position in 1-C-(2'-oxoalkyl)-glycosides could undergo a similar intramolecular Michael addition to produce N-alkyl aza-C-glycosides. Therefore, a general and efficient synthetic approach to access various N-alkyl iminosugars will aid the drug development.

氮杂糖类化合物具有抑制糖苷酶、抑制肿瘤生长和抗HIV等重要作用，其代表性化合物如米格列醇（Miglitol，抗糖尿病药）等。但目前关于氮杂糖碳苷及N-取代衍生物对酶的抑制活性尚未见系统的研究，对其同酶的作用机制及构效关系研究也不够深入。本项目根据文献的调研，以我们前期所获得的氮杂环类化合物的合成方法为基础，以Michael加成反应研究为主线，以碱性条件诱导的β消除反应研究为桥梁，建立不同反应之间的联系，拟用各种五碳单糖作为起始原料，通过1-C-丙酮基的引入合成氮杂糖碳苷；接着以获得的1-N-氮杂糖为母体化合物，利用这些母体化合物所提供的多个可以进一步结构修饰的基团高效制得一系列的目标产物，为系统研究这类化合物与不同酶的作用提供化合物库，然后进行具有重要生理功能的活性（如：抗糖尿病）及构效关系研究。同时为这类复杂有机化合物和天然产物的高效合成提供依据，为药物化学提供充足的新颖化合物资源。

氮杂糖类化合物具有抑制糖苷酶、抑制肿瘤生长和抗HIV等重要作用，其代表性化合物如 米格列醇（Miglitol，抗糖尿病药）等。但目前关于氮杂糖碳苷及N-取代衍生物对酶的抑制活性尚未见系统的研究，对其同酶的作用机制及构效关系研究也不够深入。本项目根据文献的调研，以我们前期所获得的氮杂环类化合物的合成方法为基础，以Michael加成反应研究为主线，以碱性条件诱导的β消除反应研究为桥梁，建立不同反应之间的联系，已用各种五碳单糖作为起始原料，通过1-C-丙酮基的引入合成氮杂糖碳苷；接着以获得的1N-氮杂糖为母体化合物，利用这些母体化合物所提供的多个可以进一步结构修饰的基团高效制得一系列的目标产物，为系统研究这类化合物与不同酶的作用提供化合物库，然后进行具有重要生理功能的活性（如：抗糖尿病）及构效关系研究，现合成一系列氮杂糖类化合物并已获得3种化合物的活性明显强于治疗2型糖尿病药物阿卡波糖，这将为后期的药物开发提供新颖化合物资源。