脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）在毒性脂质诱导的巨噬细胞炎症反应中的作用机制研究

The prevalence of obesity is now reaching an epidemic level and is becoming a major health burden worldwide. Obesity is a major risk factor for a cluster of chronic metabolic diseases including type 2 diabetes, fatty liver and cardiovascular diseases. Chronic inflammation leading to the aberrant production of adipokines and pro-inflammatory cytokines is found to be the key link between obesity and its related cardiometabolic diseases. Adipocyte fatty acid binding protein (A-FABP) is an adipokine that mainly expressed in adipocytes and macrophages. Increasing evidence show that A-FABP is an important mediator of obesity-related inflammatory diseases. We have demonstrated that A-FABP can be released in the circulation and its level is an independent risk factor of type 2 diabetes and metabolic syndrome. Growing evidence suggest that endoplasmic reticulum (ER) stress and defective autophagy also contribute to the pathogenesis of obesity-related chronic inflammatory diseases. Recently, we have demonstrated that A-FABP plays a key role in the regulation of inflammatory response in macrophages. However, whether A-FABP mediates toxic lipids-induced inflammatory response through modulating ER stress and autophagy is still unclear. This study aims to investigate the interplay between A-FABP, ER stress and autophagy in regulating inflammatory response in macrophages in response to toxic lipids and to elucidate the detailed mechanism.The results will allow us to understand the pathological pathways implicated in these diseases and pave the way for pharmacological exploitation of the signaling pathways for treating obesity-related medical complications.

肥胖已经成为全球性公共健康问题，是一系列慢性代谢性疾病的主要危险因素。而慢性炎症导致脂肪因子和促炎因子的异常增多在肥胖相关的心血管疾病发病过程中起重要作用。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）是一种由脂肪组织和巨噬细胞分泌的细胞因子，广泛参与肥胖相关的炎性代谢性疾病。本课题组在国际上首次发现A-FABP可分泌入血，其血清水平是2型糖尿病和代谢综合征的独立预测因子，并与脂肪肝及动脉粥样硬化密切相关。大量研究提示肥胖诱发的细胞内质网应激及自噬在脂肪组织慢性炎症中起关键作用，本课题组最近研究发现A-FABP参与巨噬细胞炎症反应的调节。然而，A-FABP是否通过内质网应激和自噬而介导毒性脂质诱发的炎症反应及三者关联的机制研究在国内外尚属空白。因此本课题旨在探讨A-FABP、内质网应激和自噬在调节巨噬细胞毒性脂质诱导的炎性反应中的作用及联系机制，研究结果将为肥胖相关疾病的预防和治疗提供新的靶点。

肥胖已经成为全球性公共健康问题，是一系列慢性代谢性疾病的主要危险因素。而慢性炎症导致脂肪因子和促炎因子的异常增多在肥胖相关的心血管疾病发病过程中起重要作用。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）是一种由脂肪组织和巨噬细胞分泌的细胞因子。我们的临床研究表明A-FABP可释放入血，且循环A-FABP水平是2型糖尿病及相关代谢综合征的一个独立危险因子。.脂毒性通过促进巨噬细胞的募集及活化从而参与肥胖诱导的炎症疾病的病理过程。大量研究表明内质网应激及缺陷的自噬反应广泛参与肥胖相关的炎性代谢性疾病。而内质网应激和A-FABP通过相似的信号途径调节肥胖及相关炎症反应。然而，A-FABP是否通过调控内质网应激介导的自噬反应从而参与调解毒性脂诱导的炎症反应并不清楚。在本课题中，我们发现长期的毒性棕榈酸（PA）刺激可激活内质网应激并提高A-FABP在巨噬细胞中的表达，而自噬体的释放也相应减少。A-FABP过表达可增强内质网应激和促炎因子的释放，进而减弱PA诱导的自噬反应。PA诱导的自噬相关蛋白Atg7 的表达在A-FABP过表达的巨噬细胞中明显减少，而在A-FABP缺失的巨噬细胞中表达明显增加。从分子机制上看，A-FABP通过抑制JAK2的活性从而减弱PA诱导的Atg7表达 ,进一步减弱自噬反应进而增强内质网应激。上述研究成果揭示了A-FABP在调控自噬反应中的特殊作用。表明A-FABP抑制JAK2依赖的自噬从而增强毒性脂质诱导的内质网应激，进一步抑制自噬反应并最终诱导巨噬细胞中的炎症，因此A-FABP-JAK2轴有可能成为揭示肥胖相关的炎症疾病病理机制的重要信号通路。由于巨噬细胞A-FABP 在肥胖相关的炎症疾病中的表达明显升高，且A-FABP对自噬反应的抑制作用依赖与脂肪酸的结合，因此A-FABP在肥胖相关的炎症疾病的进展中可能发挥着重要的调控作用，同时内质网应激及炎症反应相互调控促进，且A-FABP参与二者的调控，因此，抑制巨噬细胞A-FABP并诱导自噬潮有望成为治疗肥胖相关的炎症综合征的有效方案。本课题的研究成果揭示肥胖诱导的代谢综合征的病理过程，并为这类疾病的药物治疗提供夯实的理论基础。