量子精修：新一代生物晶体学与冷冻电子显微镜数据精修方法

To enable structural biologists to benefit from a quantum-based refinement, we are developing Q|R, which is our next generation open-source software package. The methods we are developing in Q|R combine experimental data with chemical restraints computed using quantum-chemical methods. Members of our team have a proven track record and possess the expertise required for developing a quantum-based refinement package. We have method developers (Waller, Biczysko, and Guo) for theoretical chemistry (Quantum, Multiscale Modeling, and Molecular Dynamics) and method developers (Afonine and Moriarty) for structural biology (crystallography and cryo-EM). We have demonstrated our capacity to produce successful software by being key developers of Phenix, a package to automatically solve structures by using crystallography and cryo-EM. Released more than 15 years ago, Phenix is now used by the majority of structural biology labs in academia and in about 20 companies worldwide (such as GSK, Novartis, Merk, Pfizer), it has been cited more than 12,000 times in more than 10,000 peer-reviewed scientific journals and it was used to obtain about ¼ of all structures available in the Protein Data Bank (PDB). Based on our experience, and given our previous achievements, we are confident that we are the right team to successfully develop the next generation of quantum-based methods for structural refinement.

为使结构生物学家能够从基于量子的精修受益，我们正在开发下一代开源软件包Q|R。在Q|R中开发的方法将实验数据与使用量子化学方法计算出的化学约束相结合。我们团队的成员拥有丰富的工作经验，并拥有开发基于量子的精修包所需的专业知识。我们有来自于理论化学（量子，多尺度建模和分子动力学）的方法开发者（Waller，Biczysko和Guo）和来自于结构生物学（晶体学和冷冻电子显微镜）的方法开发者（Afonine和Moriarty）。通过成为Phenix的主要开发人员充分展示了我们开发成功软件的能力。Phenix是一种利用晶体学和冷冻电子显微镜数据自动分析结构的软件包，现已被学术界大多数结构生物学实验室和全球约20家公司（如GSK，Novartis，Merk，Pfizer）使用，在超过10,000家同行评议的科学期刊上被引用超过12,000次。它可被用来获得蛋白质数据库（PDB）中所有结构的约1/4。

在Q|R项目中，我们开发了基于量子力学的计算工具，旨在支持实验，即一款开源软件包（http://github.com/qrefine），它将实验数据与由量子化学计算得出的化学约束相结合。在基金的支持下，我们将这一工具转向了更加实际的系统，需要建立高效的量子力学方法，通过连续介质模型包含环境影响，以及适当地调整整个过程。因此，现在可以对含有氨基酸和有机配体的蛋白质进行量子精修，最多包含约15,000个原子，与X射线晶体学和Cryo-EM实验结合使用。用量子力学导出的约束替代标准约束已经显示出在蛋白质几何方面有显著的改进，包括模型整体方面和模型与数据拟合统计数据，以及特定细节结构特征，尤其是氢键。此外，最新的进展涉及到有效的分而治之程序的验证和优化，允许在潜在的耗时精修过程中提前确定计算有效策略。这些结果为更大的肽和蛋白质的可靠和有效的量子精修提供了一些普遍建议。