DAAs治疗的CHC患者机体gMDSCs与HCV特异性T细胞免疫应答相关性研究

It is well know that a strong and constantly HCV specific T cell immune response was crucial for eliminating hepatitic C virus in HCV infected patients and animal models, On the contrary, a weak and transient immune response always lead to constant infection and chronic hepatitis. Lots of studies have already found that gMDSCs played an important role in the processing of HCV infection. However, the correlation between gMDSCs and the therapeutic efficiency of antiviral therapy (especially the oral antiviral drugs) in CHC patients is still unclear. In our previous study, we found that the frequency of gMDSCs in naive CHC patients were significantly higher than those antiviral treatment CHC patients who achieved SVR. So we hypothesized : the frequency of peripheral gMDSCs were significantly increased in naive HCV infected patient, then, with the different treatment efficiency of DAA, the frequency of peripheral gMDSCs showed an different dynamic changes, which closely related with HCV specific CTL and could be blocked by inhibiting Arginase-1 pathway. At last, by analysising the correlation between gMDSCs and antiviral efficacy of DAAs, state of HCV specific CTL function and the changes of PD1 inhibitory receptor, the changes of gMDSCs might be a immunology biomarker to predict the clinical outcome in CHC patients. This study will provide an important marker that could predict the outcome of antiviral therapy and establish a new treatment strategies.

研究证实，较强的、持久的特异性HCV特异性T细胞免疫应答在HCV感染患者和动物模型中对HCV的清除至关重要，短暂、较弱的免疫应答易出现持续感染，导致发展为慢性丙肝。研究证实gMDSCs在HCV感染的发病中起着重要作用，但其与丙型肝炎患者抗病毒治疗（特别是DAA）临床预后的关系尚不十分清楚。我们前期研究发现，CHC初治患者gMDSCs数值明显高于抗病毒后达到SVR的患者，这与抗病毒后临床疗效密切相关。据此我们假设：：HCV感染时患者外周血gMDSC频率增高，随着DAAs治疗呈现一定的动态变化，且与机体HCV特异性CTL功能变化密切相关，可通过Arginase-1途径抑制T细胞应答。通过其与DAAs抗病毒疗效、机体HCV特异性CTL功能及PD1等抑制性受体变化的相关性分析，可作为预测CHC临床转归的免疫学指标。该研究对于发现新的预测抗病毒药物的标志物和建立新的HCV免疫治疗策略具有重要意义。

研究证实，在HCV感染患者中，较强、持久的HCV特异性T细胞免疫应答对HCV的清除至关重要，短暂、较弱的免疫应答易导致发展为慢性丙肝。研究证实gMDSCs在HCV感染发病中起着重要作用，但其与丙型肝炎患者抗病毒治疗 （特别是DAA）临床预后的关系尚不十分清楚。我们前期研究发现，CHC初治患者gMDSCs数值明显高于抗病毒后达到SVR的患者，这与抗病毒后临床疗效密切相关。据此我们假设： HCV感染时患者外周血gMDSC频率增高，随着DAAs治疗呈现一定的动态变化，且与机体HCV特异性CTL功能变化密切相关，可通过Arginase-1途径抑制T细胞应答。通过本研究发现DAA治疗CHC初治基因1b型患者临床治愈率高，治疗4周患者HCVRNA定量均转阴；在DAA治疗期间，无论是CD4+T细胞还是CD8+T细胞上，都存在CD3ζ表达水平上调，在DAA治疗第四周时达到峰值，在之后的随访过程中，CD3ζ分子水平逐渐恢复到健康对照水平。这表明随着丙肝病毒被DAA抑制后，抗原减少减弱了体内的炎症水平，从而促进CD3ζ表达，增强T细胞的活性。研究还表明CD4+T细胞、CD8+T细胞表面表达的PD-1分子水平，在DAA治疗后以及随访24周之后，仍高于健康对照。可见，即便当病毒已经完全被抑制，病人体内的T淋巴细胞仍处于较高的活化水平。外周血gMDSCs频率随着DAA的治疗呈明显下降，在随访24周时的水平与健康人之间无明显统计学差异，这也印证了我们之前的假说，但gMDSCs表达的Arginase Ⅰ水平只是在DAA治疗前检测中发现与健康人之间有明显差异，在DAA治疗1周后上述差异不再存在，我们考虑这可能与DAA药物抗病毒治疗起效快（4周内所有患者HCVRNA转阴）有关，但统计分析表明患者外周血gMDSCｓ以及Arginase Ⅰ水平与T细胞之间并无明显相关性，根据上述研究结果提示对于DAA治疗和随访的CHC患者，其T细胞功能变化并不显著，仍需要长期访视，同时随着治疗和访视，患者外周血gMDSCs频率可降至正常，该指标与患者预后密切相关。