降血脂中药复方的多靶标作用机制研究

高脂血症可诱发动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、冠心病或其它心脑血管疾病，是常见多发的关键性疾病。降血脂靶向药主要通过抑制胆固醇在肝脏的生物合成的决速酶而降低血脂水平，但是疗效有限且有副作用。具有降血脂功能的中草药有50多种，常用复方近百种。一般认为，中药复方具有整体调理、多靶标作用的优势。若在分子水平上阐明中药复方的对这些靶标的协同作用机制，对中药现代化具有重要意义，也为西药设计开辟新的途径。本项目选择具有疗效的中药复方作为研究对象，采用药物设计中分子对接和分子动力学模拟方法，对中药复方中活性成分分子与脂代谢通路上的多个靶标的药效团互补作用机理进行模拟研究；采用植物化学提取分离技术、生物活性筛选技术和结构生物学技术验证模拟的结果，从系统层面上阐明中药复方中活性分子组对多靶标调控机制，揭示各草药与降血脂靶标的协同作用规律，为中药创新(组方)提供新的思路和研究方向。

高脂血症可诱发动脉粥样硬化、高血压、糖尿病或其它心脑血管疾病，是常见多发的关键性疾病。降血脂靶向药主要通过抑制胆固醇在肝脏的生物合成的决速酶而降低血脂水平，但是疗效有限且有副作用。具有降血脂功能的中草药有50多种，常用复方近百种。一般认为，中药复方具有整体调理、多靶标作用的优势。若在分子水平上阐明中药复方对这些靶标的协同作用机制，对中药现代化具有重要意义，也为西药设计开辟新途径。.根据“降血脂中药复方的多靶标作用机制研究”项目任务书的要求，我们建立了中药复方的多靶标作用机制研究方法体系，和集植物化学、化学信息学、分子建模技术、生物学评价、结构生物学为一体的中药复方的多靶标作用机制研究平台。主要成果报告如下：.1.建立了45个降血脂中药的化学结构成分数据库、1个降血脂活性化合物配体-靶标结构数据库(包括48个分子靶标、747个化学结构)。.2.构建了中药-靶标关系网络图谱（TCM-Target Network, TTN）及其分析工具，用于中药活性成分解析和寻靶。.3.提出了用于阐明中药活性分子骨架形成的化学基元学说，在此基础上建立了活性指导的中药提取分离与活性成分结构鉴定体系。.4.通过对20种降血脂中药进行活性评价，选择了9味具有降血脂潜力的中药进行深入研究，进一步对其中的4种中药进行活性成分解析，得到88个单体化合物，其中从凤尾蕨和野菊花中找到具有降血脂活性的化合物，并研究了野菊花降血脂活性成分的作用机制。.5.解释了绿茶多酚类化合物降血脂作用机制。虚拟筛选和实验验证，确认了2个FXR选择性激动剂、1个LXR选择性激动剂。.6.通过高血脂大鼠模型验证中药复方的调脂能力，用中药-靶标关系网络解析了复方中药的降血脂机制，揭示了中药活性成分分子骨架与靶标簇的协同作用规律。研究工作帮助企业研究所（广东省中医研究所）获得降血脂中药（银蓝调脂胶囊）的临床批件。.7.申请专利3件（已经受理，任务书要求1-2项）。国内外主要学术期刊上发表与降血脂中药研究相关的论文6篇，其中在《中国科学-化学版》发表一篇封面文章，其它都在国际主要期刊如美国化学会和英国皇家化学会期刊上发表（任务书要求4-6篇）。培养青年科技骨干1名（顾琼博士晋升为副教授）、参与研究的学生有4名获得博士学位、3名获得硕士学位（任务书要求培养博士1名，硕士2名）。引进青年千人1名（任务书没有要求）。超额完成了预定目标。