从PI3K/Akt-mTOR通路探讨芪参益气方抗心肌纤维化的自噬调控效应与机制

Abnormal reconstruction of damaged heart tissue, characterized by myocardial fibrosis, is a core pathological change seen in many types of chronic cardiovascular disease. Therefore, developing an effective drug treatment has become a focus of medical research into myocardial fibrosis. It includes two types, reactive and reparative myocardial fibrosis. Autophagy, resulted in the abnormal accumulation of myocardial proteins and organelles, is an important pathological mechanism of induced myocardial fibrosis. For this reason, the regulation of myocardial autophagy could be a potential target for the treatment of myocardial fibrosis. Previous studies showed that QiShenYiQi formula had the effect of anti-myocardial fibrosis. In this project, we will explore the role of autophagy in different types of myocardial fibrosis and differentially expressed through activators and inhibitors of signaling pathways in vivo and vitro. In addition, we will research on effect and mechanism of QiShenYiQi formula regulating autophagy to resist myocardial fibrosis through PI3K/Akt-mTOR signaling pathway, interpreting the scientific connotation of traditional Chinese medicine against myocardial fibrosis and providing ideas that traditional Chinese medicine treats chronic cardiovascular disease characterized by myocardial fibrosis.

以心肌纤维化为特征的心肌重构是慢性心血管疾病的核心病理改变，是其长期迁延、反复发作、久治不愈的主要原因。因此，探讨心肌纤维化的有效治疗药物，已成为当前医学界研究的重点。心肌纤维化主要包括反应性和修复性心肌纤维化。自噬异常导致的心肌蛋白质和细胞器的异常积累，是诱导心肌纤维化的重要病理机制，调控心肌自噬可能成为治疗心肌纤维化的潜在靶点之一。前期研究表明，芪参益气方具有抗心肌纤维化的效应，本项目拟进一步通过在体与离体实验，运用通路激活剂和抑制剂，探究自噬在不同类型心肌纤维化中的作用及差异表达，明确芪参益气方抗心肌纤维化的自噬调控效应，从PI3K/Akt-mTOR通路阐明芪参益气方调控自噬的机制，诠释中药抗心肌纤维化的科学内涵，为中医药治疗以心肌纤维化为病理基础的慢性心血管疾病提供思路。

心肌纤维化是多种心血管疾病发展到终末阶段的必然过程，也是心肌重构的核心病理变化。心肌纤维化主要包括修复性纤维化和反应性纤维化两种类型。修复性纤维化是心肌炎及炎症后扩张型心肌病发展为难治性心力衰竭的病理基础，是促进扩张型心肌病心功能恶化的关键因素，逆转心肌纤维化可能是治疗扩张型心肌病的重要靶点。反应性纤维化多见于高血压，是心脏为适应压力超负荷而发生的心肌肥大、纤维化，也是左心室肥厚的主要病理基础，高血压合并左室肥厚可使急性心肌梗死、充血性心力衰竭、猝死等心血管事件的发生率增加6～8倍，左室肥厚逆转/持续正常的高血压患者的总心血管事件风险可降低46%。因此，本研究采用注射心肌肌球蛋白建立修复性心肌纤维化大鼠模型、腹主动脉缩窄法建立反应性心肌纤维化大鼠模型，结果显示芪参益气复方通过干预PI3K/Akt-mTOR通路选择性调控自噬发挥抗心肌纤维化的效应：抑制大鼠心肌过度自噬发挥抗修复性心肌纤维化的效应、激活大鼠心肌自噬发挥抗反应性心肌纤维化的效应；进一步采用TGF-β1诱导心脏成纤维细胞建立心肌纤维化细胞模型，结果显示芪参益气复方通过上调自噬水平发挥抑制心脏成纤维细胞增殖、迁移及胶原合成的效应，其机制与调控PI3K/Akt-mTOR通路相关。. 以心肌纤维化为特征的心脏组织异常重构是各种慢性心血管疾病的核心病理改变，是其长期迁延、反复发作、久治不愈的主要原因。因此，探讨心肌纤维化的有效治疗药物，已成为当前医学界研究的重点。本研究以心肌纤维化为靶点，利用中药复方改善心脏微环境，促进稳态恢复，抑制心肌纤维化，从自噬角度诠释了中药抗心肌纤维化的科学内涵，为中药治疗以心肌纤维化为病理基础的慢性心血管疾病提供了依据。