调节性B细胞在结肠癌中的调节作用及其机制研究

Colorectal cancer (CRC) is a tumor disease characterized by persistant cellular immunology suppression which was caused by dysregulated lymphocyte infiltration in the tumor microenvironment. Regulatory B cells (Breg cell), is a B cell subset which exert immunosuppressive function. Our previous studies reveal that the frequency of CD19+CD24hiCD27+Breg cells, which secrete the highest IL-10, were significantly increased in the PBMC of CRC patients, and associated with the clinical progression, correlated with the regulatory T cell (Treg) and myeloid-derived suppressor cells (MDSC), suggest that the Breg cells play an important role in the pathogenesis of CRC. Compare with the para tumor tissues, the frequency of CD19+CD24hiCD27+Breg cells was also significantly elevated. However, the specific immunoregulatory mechanism of Breg cells and whether play a important role in CRC in vivo is still unclear. In this project, we will identify whether the frequency of Breg cells were increased in a large cohort of CRC patients in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and tumor tissues, Breg cells mediated immunosuppressive function are whether enhanced and specific immunoregulatory mechanism is unknown. Moreover, adoptive transfer method will be used to investigated the function of Breg cells in CRC animal model. Finally, whether the Breg cells can promote the CRC progression through the suppression of the CD4+ effect immune cells or upregulate the Treg and MDSC immunsuppressive cells or direct promote the CRC cell proliferation or migration will be investigated. Understanding the immunoregulatory mechanism of Breg cells in CRC will provide the base for the future immune interventions of the biological cell therapy in CRC patients.

结肠癌（CRC）是以机体持续性免疫抑制为特征的一类肿瘤性疾病。调节性B细胞（Breg）是新近发现的一群发挥免疫抑制功能的B细胞亚群。我们前期工作表明：CD19+CD24hiCD27+Breg细胞在CRC病人外周血数量增多且分泌IL-10最多，与肿瘤分期、调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）相关，较癌旁组织，Breg细胞在癌组织中也增多，但在CRC中的作用及机制尚不明确。本项目将从CRC病人、动物模型及细胞水平出发，以期明确：1）Breg细胞在CRC病人外周血和癌组织中数量上升、免疫抑制作用增强及介导的免疫调节机制；2）过继转移Breg细胞至CRC荷瘤裸鼠具有促癌作用及其具体机制；3）CRC病人Breg细胞通过抑制CD4+等免疫效应细胞及上调Treg和MDSC等免疫抑制细胞来发挥免疫调节作用或直接促进肿瘤细胞增殖迁移来促进CRC发生发展。从而为CRC的防治提供新的靶点与方向。

结肠癌（CRC）是以机体持续性免疫抑制为特征的一类肿瘤性疾病。调节性B细胞（Breg）是新近发现的一群发挥免疫抑制功能的B细胞亚群。本项目将从CRC病人、动物模型及细胞水平出发，以期明确：Breg细胞在CRC病人和荷瘤裸鼠的外周血及癌组织中数量上升、免疫抑制作用增强及介导的免疫调节机制。.（1）前期标书申请中拟打算从动物模型及细胞水平出发，以期明确 Breg 细胞在结肠癌的免疫学发病机制，但已有其他类似研究发表在 DNA Cell Biol. 2017 Oct;36(10):870-877 和 Int Immunopharmacol. 2017Aug;49:95-101，已经在外周血和肿瘤组织中系统调查了 Breg 细胞的功能，故对标书其他内容没有继续深入研究下去。且目前国际上对 Breg 细胞未有相关公认的转录因子，对于它是否是一群独立的细胞亚群还存在争议。本研究及时转变方向：对CRC患者中分泌IL-35的B细胞及相关免疫调控机制进行研究，发现了CRC外周血B淋巴细胞不仅能分泌IL-10，并且能够分泌新型免疫抑制细胞因子IL-35，且IL-35-B细胞参与了CRC的疾病进程，其免疫抑制可能通过抑制CRC患者T细胞免疫，上调免疫抑制细胞MDSC和Treg细胞。文章发表在：Cytokine. 2017 Oct 17.(IF=3.5)。本人为共同通讯作者。.（2）另外，通过本课题资助下，对另一种肠道性疾病克罗恩病（CD）进行了临床活动度新指标的研究，发现凝血功能中的D-二聚体的表达水平可能是评估 CD 的疾病活动度一个有前景的新标志（Oncotarget，本人为共同通讯作者）。 .（3）通过本课题资助下，通过一系列免疫基因测序最终正确诊断了一个延迟十年诊断的TRAPS疾病家族的报道，报道了中国5个TRAPS患者的第一个家族性T50M突变。（Clinical Rheumatology，本人为通讯作者）。.（4）另外，还有一篇Immunology Letters文章中，发现纳米粒包裹的壳聚糖对DSS诱导的小鼠炎症性肠病模型有治疗作用。该论文的英文润色费用等受到资助。本文为共同第一作者。 .（5）还有一篇Rheumatology(Oxford)的短篇报道，对发表在该杂志的一篇文章提出了不同观点，但这个观点的前期实验数据积累所用的一些荧光抗体受到了该项基金的资助。