G9a通过调控肌肉因子影响肝脏及脂肪组织代谢的机理研究

The interaction and information exchange between tissues and organs have become a hotspot in the research field of metabolism. Recent studies have revealed the metabolic regulation roles of a number of myokines. In pilot studies carried out by the applicant, we have obtained some interesting findings. Muscle-specific knockout histone methyltransferase G9a mice were resistant to high fat-induced obesity and nonalcoholic fatty liver disease; RNA-seq results showed that muscle knockout of G9a caused alterations of multiple myokines including musclin. Injection of full-length or core peptide fragment of musclin into high fat-induced obese mice can reduce pathological lesions in the liver and white fat. Based on these novel observations, the applicant proposed a working hypothesis that 'G9a in muscle affects the metabolic balance by regulating certain myokines such as musclin’. This project intends to thoroughly investigate: ① Underlying molecular mechanism of how G9a regulates myokines expression in muscles; ② Mechanism of how musclin inhibits the high fat diet-induced metabolic disorders through auto/endocrine; ③ Can other myokines identified by RNA-seq regulate the metabolic homeostasis? And whether it has a synergical effect with musclin? This project is expected to reveal the role of G9a in the “muscle-liver-adipose tissue” metabolic axis, and provides some novel data on how metabolic network between tissues and organs are maintained, theoretical and practical foundations for relevant clinical transformation studies are also expected.

组织器官间的互作和信息交流是糖脂代谢研究新热点，肌肉分泌的多种肌肉因子的代谢调控作用陆续被揭示。申请人预研究发现：肌肉特异性敲除组蛋白甲基化酶G9a小鼠可抵抗高脂诱导的肥胖及非酒精性脂肪肝；RNA-seq显示肌肉敲除G9a可引起肌肉素等多个肌肉因子的表达水平变化；以肌肉素为例，向高脂诱导的肥胖小鼠注射肌肉素或其核心肽段，均可减少肝脏和白色脂肪的脂质病变。申请人据此提出“肌肉中的G9a通过调控肌肉素等肌肉因子影响机体代谢平衡”研究假说。本项目拟深入研究①肌肉中G9a调控肌肉素等肌肉因子表达的分子机制；②肌肉素通过自/内分泌来抑制高脂引起的代谢紊乱的机理；③研究RNA-seq发现的其它肌肉因子能否调控组织器官代谢稳态，是否与肌肉素有协同作用。本项目有望揭示G9a在“肌肉-肝脏-脂肪”代谢轴中所起作用，提供维系组织器官间代谢网络的部分新数据，为相关疾病临床防治提供理论和实践依据。

组织器官间的互作和信息交流属于糖脂代谢研究新热点，组织器官间通过多种分泌因子进行代谢调控的现象和分子机理正逐步被揭示。在本项目资助下，我们首先建立肌肉特异性敲除组蛋白甲基化酶G9a的小鼠，发现肌肉敲除G9a的雌鼠可通过上调肌肉分泌因子--肌肉素（musclin）的表达来抵抗高脂诱导的肥胖及脂肪肝，从而确定了肌肉G9a-musclin轴在缓解肥胖和NAFLD中的作用。通过向高脂诱导的肥胖小鼠注射肌肉素或其核心肽段，我们发现都可减少肝脏和白色脂肪的脂质病变，提示musclin可以作为肥胖症及其相关疾病的潜在治疗药物，并阐明肌肉通过肌肉因子对脂肪、肝脏进行代谢调控的一种对话作用（部分成果发表于Diabetes，2020）。.除了发现肌肉-肝脏-脂肪间的互作外，我们也研究了其它器官间的互作。发现肾脏特异性敲除组蛋白去甲基转移酶Utx可通过上调肾脏中磷酸甘油酸脱氢酶水平，增加丝氨酸循环水平，抑制高脂诱导的肾脏和肝脏脂质积累；而给予小鼠丝氨酸可改善高脂饮食引起的脂肪肝和脂肪肾（部分成果发表于Nat Commun, 2022），从而揭示了肾脏和肝脏间的一种对话机制，被Nature Review Nephrology列为Research Highlight专访。此外，在正常饮食和高脂饮食交替喂养引起体重周期性变化的小鼠模型中，我们发现脂肪组织通过分泌脂肪因子resistin调控肝脏炎症，提示了脂肪和肝脏的一种对话机制（部分成果发表于FASEB J，2020）。.除了深入了解组织器官间的互作和信息交流外，我们还进行了代际间信息传递的研究。发现伴随母系多代营养过剩，后代肝癌的严重程度加剧，通过大规模测序和精细动物实验证明母胎通过miR-27a进行代间传递，影响后代代谢水平和肝癌发展（部分成果发表于J Hepatol, 2020），得到了杂志Editorial评价并被Elsevier出版社向全球推荐。.综上所述，通过三年的项目执行，我们较好地完成了项目既定目标和主要研究内容，并适当进行了拓展。鉴定和发现了多种器官间互作的分泌蛋白以及代间传递的miRNAs，为今后治疗代谢相关疾病的药物筛选打下较好的理论基础。