MTORC1磷酸化CDK8/CNC调节肿瘤脂肪酸代谢重组机制的研究

Accumulating evidences have revealed that tumorigenesis is associated with de novo lipogenesis, which is mainly regulated by transcription factor SREBP1. Our previous study indicated that CDK8/CNC regulated lipogenesis via phosphorylating 402 threonine of SREBP1; the level of CDK8/CNC was regulated by growth factors or hormone; protein or phosphorylation level of CDK8/CMC was related the activity of mTORC1. Therefore, our research tried to understand the underlying mechanisms of mTORC1-mediated lipogenesis via phosphorylating CDK8/CNC. The in vivo model of mTORC1; the stability and integrity assay of CDK8/CNC complex; the phosphorylation assay and de novo lipogenesis assay were applied in this study. We focused our research on posttranscriptional regulation of CDK8/CNC to elucidate the role of mTORC1-CDK8/CNC-SREBP1 signaling axis in lipid metabolism of cancer. Our research would provide evidence for deeply understanding the role of metabolic reprogramming in cancer.

活跃的脂肪酸合成与肿瘤发生发展密切相关，是肿瘤代谢重组的重要表现之一，成为近年来的研究热点。SREBP1转录因子是调节脂肪酸合成的关键因子，而肿瘤细胞如何调控SREBP1以实现脂质代谢重组的机制尚不完全清楚。本项目前期工作发现：CDK8在伙伴蛋白CNC的辅助下（CDK8/CNC复合体），通过磷酸化SREBP1的402位苏氨酸调控SREBP1转录因子活性，且CDK8/CNC的蛋白、磷酸化水平与生长因子等信号激活的mTORC1功能密切相关。本研究拟评估mTORC1对CDK8/CNC的调节作用，揭示mTROC1磷酸化调节CDK8/CNC的分子机制，并阐明该磷酸化机制与肿瘤发生发展的关系。研究以CDK8/CNC的转录后修饰机制为切入点，阐述生长因子或激素等信号通过mTORC1-CDK8/CNC-SREBP1信号轴调控脂肪酸合成的理论模型，以期完善肿瘤脂质代谢的重组机制，且为肿瘤的诊治提供新思路。

肿瘤细胞根据微环境的改变调整自己的代谢方式，使细胞获得代谢优势及由此产生的生长优势，最终导致细胞的恶性转归。代谢重编程是这种代谢异常的关键机制，阐明肿瘤代谢重编程的机制和意义不仅成为热点研究领域，多个代谢靶点及肿瘤代谢物的发现，为肿瘤的精准医疗提供了全新的视角。本项目主要围绕代谢重编程促进肿瘤发生发展的分子机制展开研究，在糖脂代谢重编程的研究中取得了多项进展。研究揭示了糖脂代谢异常在肿瘤诊断及预后评价中的作用；阐明了甲基化、磷酸化、蛋白相互作用等调节SREBP1转录因子活性及脂质代谢的分子机制；阐明了磷酸化、选择性剪接等机制经PKM2调节Warburg效的分子机制。这些研究工作加深了我们对肿瘤代谢重编程的认识，发现了靶向肿瘤代谢异常新靶点，为基于代谢的肿瘤诊治的提供了新思路和新方法。在本项目的资助下共发表SCI收录论文10篇（已标注），论文发表在Cancer research, Oncogene, Journal of Biological Chemistry等杂志。在本项目的资助下，项目负责人成功获得东方学者特聘教授等人才项目，并培养博士研究生3名和硕士研究生2名。