多官能化复杂芳香功能化合物简洁合成方法学研究

The project is based on the prophase series of work about palladium-catalyzed cross-coupling reaction. We will develop aryne intermediates and nucleophilic reagent,dienes,azide,radical to construct sevaral complex system of multifunctionalized aromatic compounds under free-catalyst. Study on novel Hexadehydro-Diels-Alder (HDDA) cycloaddition cascade reaction and rules of the coupling reaction of the formation of new C-C/C-N/C-O/C-X bond. To explore a new method of one-pot synthesis of functionalized polycyclic compounds via addition-cyclization-elimination-rearrangement and its adaptability. Developed the excellent performance system in relation to synthesis of multifunctinalized complex functional aromatic compound. Meanwhile, the effective factors and the correlative regularity of what substrate structure influence on products strusture are seeken for. Exploring how some factors such as electronic effect,steric effect and the regioselectivity influence the cascade reaction. The study of the HDDA reaction mechanism of tandem sequence reaction and synthesis of multifunctional polycyclic compound provide new ways for molecular drug design and construction of natural product skeleton via specificity of HDDA/amination reaction.Therefore,this research has important theoretical significance and potential application value.

本项目在前期钯催化偶联反应系统研究工作的基础上，拟通过无催化剂条件下三炔或四炔形成的芳炔中间体与亲核试剂、双烯、叠氮、自由基试剂等反应方法对一锅法构筑多官能化复杂芳香功能化合物进行研究。探索利用Hexadehydro-Diels-Alder (HDDA)环加成串联反应形成新C-C/C-N/C-X键的偶联反应的变化规律，探索一锅方法经由高效串联的加成-环化-消去-重排途径合成多官能化复杂芳香功能化合物的新方法及其适应性，开发出性能优良的且具有较广泛用途的复杂芳香功能化合物体系。同时深入探索反应底物结构对形成产物结构影响因素及规律性，探索电子、立体因素和区域选择性对串联反应的影响并揭示其规律性，为串联环化反应的机制研究及合成具有多官能化稠环化合物的药物分子设计奠定基础以及利用HDDA/胺化反应等专一性地简洁构建多个类型的天然产物骨架分子提供新的思路。因此项目具有一定的理论意义和潜在应用价值。

本项目研究了具有广泛用途的天然产物、材料、药物分子等多官能化芳香稠环为主体的结构，挑战性的合成目标分子需要使用创新的方法来快速构建芳环骨架。含有苯环的前体化合物在一定条件下消去邻位两个基团生成活性中间体，从而紧接着被其它反应试剂捕获。以不同类型的线性非共轭多聚炔烃化合物通过HDDA反应（六元无氢 Diels-Alder 反应）原位生成的苯炔中间体参与的串联反应构建了几种多官能化复杂芳香稠环化合物。我们研究了碳连、氮连四炔与蒽衍生物的环加成反应合成了一系列多官能化桥连多环芳香化合物。该反应体系无需金属催化，条件温和，对底物有着良好的普适性，通过调控底物蒽上取代基性质实现对两种不同活性位点的环加成反应合成多官能化桥连五环芳香骨架和含季碳三碟烯衍生物。产物结构表明反应有着专一的立体选择性。研究了无金属催化下通过碳连四炔与硒化三苯基膦、三苯基膦硫的环化反应合成二苯并硒酚/噻吩衍生物。研究发现该反应体系对四炔末端芳环上无论是吸电子和供电子取代基都有着良好的兼容性，并推测了反应可能的机理，通过分步[2+2]环加成、4π电子开环、分子内的亲核加成、碳-膦键的断裂、碳-碳键的形成，最后脱去二苯基膦氢生成目标化合物，反应有着良好的区域选择性和立体选择性。研究了通过碳连、氮连四炔HDDA反应生成的苯炔中间体与取代苯乙炔分子间TDDA反应合成菲衍生物。研究发现该反应体系对四炔末端芳环上无论是吸电子和供电子取代基以及连接原子为碳、氮为都有着良好的兼容性，并推测了反应可能的机理。拓展苯乙炔底物研究实验发现含有吸电子取代基的苯乙炔与四炔反应生成萘衍生物，反应通过两步[2+2]环加成。研究了无金属催化下通过四炔与各种碳亲核试剂插入反应合成邻烷基苯甲酰衍生物。推测了可能反应机理，通过分步的[2+2]环加成、四元环开环、最后通过夺取溶剂中质子氢或者在水的作用下得到目标化合物。