阿司匹林的新作用- - 促进少突胶质细胞定向分化与成熟的研究

慢性脑缺血诱发的脑白质损伤是老年人群中的常见多发病，常造成患者的认知功能障碍，目前尚无有效治疗方法。脑白质损伤的主要病理改变是由少突胶质细胞（OLs）损伤引起的髓鞘与轴突病变。研究表明，成年动物脑内神经干细胞（NSC）在一定条件可产生OLs前体细胞（OPC）以补充丢失的OLs，因此寻求促进OPC或OLs生成的药物可能是治疗脑白质疾病最具前景的策略之一。我们近期研究发现，传统抗炎药物阿司匹林可显著促进培养NSC定向分化为OPC。为进一步探讨阿司匹林在NSC分化为OPC或OLs中的作用，本项目拟利用培养NSC，研究阿司匹林对NSC定向向OPC分化的作用；以OPC培养、三维脑细胞聚集培养技术，观察阿司匹林对成熟OLs产生、髓鞘形成及包裹轴突的作用；体内利用成年大鼠慢性脑缺血性脑白质损伤模型，研究阿司匹林对OPC产生、OLs成熟及对动物认知功能的影响，为阿司匹林应用于脑白质损伤治疗提供实验依据。

慢性脑灌注不足引起的脑白质损伤是导致认知功能障碍的一个主要原因。一系列的研究表明,阿司匹林具有神经保护作用，并有益于缺血性中风患者的长期预后和生存。然而, 阿司匹林是否对脑白质损伤具有保护效应在很大程度上仍然未知。这里,我们提出, 在脑白质损伤模型中，阿司匹林可以促进OPC增殖、分化为少突胶质细胞，进而修复髓鞘改善认知功能。采用永久双侧颈总动脉结扎（CCAO）方法建立SD大鼠脑白质损伤模型，分别给予不同剂量（25，50，100，200 mg/kg）阿司匹林和等体积的无水乙醇作处理，并设正常对照组。 4周后,Morris水迷宫试验表明，阿司匹林治疗可促进溶剂对照组大鼠认知功能的恢复。此外，通过免疫组织化学及Western Blot等试验我们发现低剂量的阿司匹林(25mg/kg)可以提高少突胶质前体细胞（OPC）的数量，而相对较高剂量(100 - 200 mg/kg)的阿司匹林可以增加少突胶质细胞(OLs)的数量,改善脑白质损伤引起的髓鞘变薄。同样,我们的体外研究也显示,相对较低和高剂量的阿司匹林可分别促进OPC的增殖和向OL的分化。进一步,我们发现,阿司匹林可以促进细胞外信号相关激酶(ERK)的磷酸化而抑制RhoA的磷酸化。综上所述,我们首次表明阿司匹林可以促进脑白质损伤后少突胶质细胞系的发生及其髓鞘形成，并且这种促进作用可能是通过活化ERK但抑制Rho/ROCK通路而产生的。